一种制备４－氯二苯甲胺的方法技术

本发明专利技术提供一种制备４－氯二苯甲胺的方法，该方法包括如下步骤：１）使４－氯二苯甲酮与羟胺类化合物和缚酸剂反应以形成肟；以及２）使所述步骤１）中的肟还原，从而形成４－氯二苯甲胺。本发明专利技术所述方法通过两步反应来获得最终产物４－氯二苯甲胺，该方法的反应条件温和，设备要求低，操作简单，产品收率高并且质量较好，并且不需要进行减压蒸馏除去副产物就可直接进行下一步拆分反应，因此该方法非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体而言，本专利技术涉及。
技术介绍
4-氯二苯甲胺是合成左旋西替利嗪的关键中间体。左旋西替利嗪 (Ievocetirizine)的商品名为Xyzal，其是由美国S印racor公司和比利时UCB公司联合开 发的一种治疗季节性过敏性鼻炎、常年性鼻炎、成人及少年慢性特发性荨麻疹的新型手性 药物。该药物于2001年在欧洲上市，并且于2002年在美国上市。目前国内外合成4-氯二苯甲胺的方法基本上是通过Leuckart反应来进行的(参 见J. Chem. Soc. 1939，第12卷，第1958-1961页)。在该方法中，反应温度较高(175°C 180°C )，反应时间较长(20小时 25小时)安全隐患大；并且由于反应温度较高，反应过 程中产生很多副产物，从而导致产品收率和纯度低，因而在进行下一步反应(4-氯二苯甲 胺的手性拆分)前需要进行减压蒸馏提纯以除去副产物。然而，由于产品在减压的条件下 沸点较高(b.p. 145°C 146°C /ImmHg)，并且减压蒸馏提纯步骤设备投资高，产品在高温下 不稳定，因此该方法难以应用于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供。为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供了，该方法包 括如下步骤1)使4-氯二苯甲酮与羟胺类化合物和缚酸剂反应以形成肟；以及2)使所述步骤1)中的肟还原，从而形成4-氯二苯甲胺。在所述步骤1)中，4-氯二苯甲酮、所述羟胺类化合物和所述缚酸剂在溶剂中反应 以形成中间体肟，其中4-氯二苯甲酮、所述羟胺类化合物和所述缚酸剂的摩尔比优选为1 (1.2 1.7) (1. 5 2.0)，更优选为 1 1.5 2.0。反应温度优选为25°C 100°C，更优选为78°C 82°C。反应时间优选为2 8小时，更优选为3小时。所述羟胺类化合物优选为盐酸羟胺或硫酸羟胺，从原料是否易得和成本方面考 虑，所述羟胺类化合物更优选为盐酸羟胺。所述溶剂优选为水、C1-C4的醇、乙腈、二甲基亚砜、1，4_ 二氧六环、DMF和丙酮中 的一种或多种，更优选为95%乙醇。95%乙醇是本领域常规的试剂，其可以从(例如)Sigma 公司商购获得。此处，涉及溶液浓度的单位均是指体积/体积。例如，95%乙醇是指95体积％乙醇。在所述步骤2)中，通过还原反应使所述步骤1)中的肟还原，从而形成4-氯二苯 甲胺。其中，所述还原反应优选在酸性体系(酸还原法)或碱性体系(碱还原法)中进行。在酸性体系中进行还原反应时，使所述中间体肟与锌粉在酸存在下进行还原反 应，从而使所述肟还原。其中所述中间体肟与所述锌粉的摩尔比优选为1 3. 5 4.0，更优选为1 3. 9 4. 0。所述酸优选为甲酸、冰醋酸或丙酸，更优选为冰醋酸。反应温度优选为0°C 50°C，更优选为28°C 32°C。反应时间优选为12 18小时，更优选为15 16小时。可选择地，在碱性体系中使所述中间体肟与锌粉在碱溶液中进行还原反应，从而 使所述肟还原。其中所述肟、所述碱溶液中的碱与所述锌粉的摩尔比优选为1 (3. 0 4.0) (1. 5 4.0)，更优选为 1 4.0 2.0。所述碱溶液优选为10 30%的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，更优选为 20%的氢氧化钠水溶液。在本文中，涉及碱溶液含量而使用的单位都是重量/体积单位。反应温度优选为60V 100°C，更优选为95°C 100°C。反应时间优选为3 8小时，更优选为4 6小时。除非另有说明，否则在本文中使用的术语“反应时间”是指在反应原料均加完后开 始计算的时间。本专利技术所述的制备4-氯二苯甲胺的方法反应条件温和，设备要求低，操作简单， 产品收率高，质量好，不需要进行减压蒸馏除去副产物就可直接进行下一步拆分反应，因此 该方法非常适合工业化生产。具体实施例方式以下通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明，但这并非是对本专利技术的限 制，本领域技术人员根据本专利技术的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 专利技术的基本思想，均在本专利技术的范围之内。实施例1按照下式来制备4-氯二苯甲胺 中间体肟的合成将433克4-氯二苯甲酮、210克盐酸羟胺、1200毫升95%乙醇、500毫升水加入到 反应釜中，搅拌溶解，室温下分批加入170克氢氧化钠(30分钟加完)，加热至80°C，反应3 小时，常压浓缩至约蒸馏出80%的乙醇后，加入1400毫升水，冰浴冷却至0 5°C，搅拌30 分钟，抽滤，固体用水洗涤3次，干燥得452克肟，摩尔收率97. 6%，GC纯度大于99%。其 光谱学数据如下所示IH NMR (300MHz, CDClJ δ 2. 02 (s，1H)，7. 52 (d，2H)，7. 69 (m，3H)，7. 71-7. 77 (m，MS(m/z) :231。碱还原法制备4-氯二苯甲胺将上述116克肟、400毫升20%氢氧化钠水溶液(单位克/毫升)加入到反应釜 中，搅拌溶解，加热至10(TC，分批加入65克锌粉(3小时加完)，继续加热反应5小时，冷 却，加入甲苯搅拌30分钟，抽滤，固体用甲苯洗涤，滤液分液，水层用甲苯萃取2次，合并有 机相，水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干甲苯得99. 5克产品，摩尔收率92 %，GC纯度97.5%。 其光谱学数据如下所示IH NMR (300MHz, CDCl3) δ 5. 11 (s, 2Η)，5. 19 (s, 1H)，7. 17-7. 26 (m, 3H)， 7. 33-7. 37(m，6H)。MS (m/z) :217。实施例2采用实施例1中制备的中间体肟，通过酸还原法来制备4-氯二苯甲胺。将116克肟、500毫升冰醋酸加入到反应釜中，搅拌溶解，室温下分批加入130克锌 粉(1小时加完)，在28°C下保温，反应16小时，抽滤，固体用冰醋酸洗涤，将滤液蒸干，加入 甲苯溶解，用饱和碳酸钠调节pH = 8 9，分液，水层用甲苯萃取2次，合并有机相，水洗1 次，无水硫酸钠干燥，蒸干甲苯得107克产品，摩尔收率99 %，GC纯度98. 6 %。实施例3中间体肟的合成将433克4-氯二苯甲酮、168克盐酸羟胺、1200毫升95%乙醇、500毫升水加入到 反应釜中，搅拌溶解，室温下分批加入120克氢氧化钠(30分钟加完)，加热至25°C，反应8 小时，常压浓缩至蒸馏出80%的乙醇后，加入1400毫升水，冰浴冷却至0 5°C，搅拌30分 钟，抽滤，固体用水洗涤3次，干燥得445克肟，摩尔收率96-1 %，GC纯度大于99 %。碱还原法制备4-氯二苯甲胺将116克上述肟、300毫升20%氢氧化钠水溶液(单位克/毫升)加入到反应釜 中，搅拌溶解，加热至60°C，分批加入130克锌粉(3小时加完)，继续加热反应8小时，冷 却，加入甲苯搅拌30分钟，抽滤，固体用甲苯洗涤，滤液分液，水层用甲苯萃取2次，合并有 机相，水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干甲苯得99. 2克产品，摩尔收率91. 7%，GC纯度97%。实施例4采用实施例3中制备的中间体肟，通过酸还原法来制备4-氯二苯甲胺。将116克肟、500毫升冰醋酸加入到反应釜中，搅拌溶解，室温下分批加入114克锌 粉(1小时加完)，在32°C下保温，反应15小时，抽本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备４－氯二苯甲胺的方法，该方法包括如下步骤：　　１）使４－氯二苯甲酮与羟胺类化合物和缚酸剂反应以形成肟；以及　　２）使所述步骤１）中的肟还原，从而形成４－氯二苯甲胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈令武，孔剑波，郑赞胜，杨建军，
申请(专利权)人：中国中化股份有限公司，中化宁波集团有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]