The method, the invention relates to a preparation of memantine hydrochloride in 1, 3 two methyl adamantane and acetonitrile, concentrated sulfuric acid system, the direct reaction of crude 1 acetamide based 3, 5 two methyl adamantane; the crude product 1 acetamide base 3, 5 methyl two adamantane is not required to be purified directly for the hydrolysis of the next step. Using glycol as solvent and hydrolysis under alkaline conditions to get the crude memantine with n-heptane hydrocarbon solvent extraction of crude memantine, directly into the organic solution adding hydrochloric acid or hydrochloric acid in the extraction solution, to get the crude memantine hydrochloride solid, then use alcohol ethyl acetate system prepared fine recrystallization of memantine hydrochloride. The invention provides a preparation method of convenient operation, simple process, high yield, low production cost and easy for industrial production of memantine hydrochloride.
【技术实现步骤摘要】
一种盐酸美金刚的制备方法
本专利技术涉及药物化学,尤其涉及一种盐酸美金刚的制备方法。
技术介绍
盐酸美金刚,化学名为3.5-二甲基三环[3.3.1.13.7]癸-1-胺盐酸盐,是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性M-甲基-L-天门冬氨酸,受体拮抗剂能阻止细胞内钙的超载,并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性,对血管型痴呆、阿尔茨海默型痴呆和艾滋病型痴呆均有良好的疗效,由德国Merz公司研制,1982年首次在德国上市,临床主要用于治疗帕金森病,美国FDA于2003年10月批准作为唯一的治疗重症阿尔茨海默症治疗药物。目前盐酸美金刚基本都是以1,3-二甲基金刚烷为起始原料,通过以下几种方法合成:溴化-乙腈路线:溴化得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷;在乙腈和浓硫酸的作用下进行乙酰胺基化,得到1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷;用氢氧化钠和二甘醇进行水解,得到美金刚胺;再在乙醚溶液或其他有机溶剂中与氯化氢成盐制得盐酸美金刚胺。本路线中,溴化反应处在回流状态,易导致溴蒸汽的挥发,挥发出来的溴蒸汽不仅对设备有较大的腐蚀作用,同时还会污染环境;且溴化产物不稳定,不利于储存;同时溴化物也容易水解成对应的醇,并在最终产品中带入新的杂质,这对于药物合成是十分不利的;水解成氨基的时候要使用二甘醇,其毒性较大且价格比较贵。溴化-尿素路线:首先经溴素溴化得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷;然后与尿素反应,得到N-3,5-二甲基金刚烷-1-基尿素;再用氢氧化钠水解、HCl酸化得到盐酸美金刚胺。此法优点在于避免使用了二甘醇,相对环保;并且原料尿素价格便宜。但是由于尿素空间位阻较大,导致反应时间 ...
【技术保护点】
一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤一:将1,3‑二甲基金刚烷和硫酸混合,得到分层无色液体,冷却到30摄氏度以下;搅拌下滴加乙腈,放热剧烈,控制反应器内部温度为60‑65摄氏度或者将1,3‑二甲基金刚烷和乙腈混合,冷却到30摄氏度以下,搅拌下滴加硫酸,放热剧烈,控制反应器内部温度为60‑65摄氏度;滴加完毕后,控制温度在50‑70摄氏度继续反应至1,3‑二甲基金刚烷消失,然后冷却至室温,反应液倒入冰水中搅拌淬灭,用有机溶剂萃取三次,合并有机相,经干燥、浓缩后得到白色固体粉末状1‑乙酰胺基‑3,5‑二甲基金刚烷,直接用于下一步反应;步骤二:将所述步骤一中得到的1‑乙酰胺基‑3,5‑二甲基金刚烷和乙二醇混合,依次加入水和氢氧化钠或氢氧化钾固体;搅拌,升温到140‑160摄氏度,反应至1‑乙酰胺基‑3,5‑二甲基金刚烷消失,冷却至室温,反应液倒入冰水中,用有机溶剂萃取三次,合并有机相,并用水洗两次并干燥;有机相用活性炭脱色,得到美金刚胺,有机溶液直接用于下一步反应;步骤三:边搅拌边将盐酸缓慢滴加到所述步骤二得到的有机溶剂萃液,产生大量白色固体;滴加完毕后,用冰水降温至10 ...
【技术特征摘要】
1.一种盐酸美金刚的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤一:将1,3-二甲基金刚烷和硫酸混合,得到分层无色液体,冷却到30摄氏度以下;搅拌下滴加乙腈,放热剧烈,控制反应器内部温度为60-65摄氏度或者将1,3-二甲基金刚烷和乙腈混合,冷却到30摄氏度以下,搅拌下滴加硫酸,放热剧烈,控制反应器内部温度为60-65摄氏度;滴加完毕后,控制温度在50-70摄氏度继续反应至1,3-二甲基金刚烷消失,然后冷却至室温,反应液倒入冰水中搅拌淬灭,用有机溶剂萃取三次,合并有机相,经干燥、浓缩后得到白色固体粉末状1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷,直接用于下一步反应;步骤二:将所述步骤一中得到的1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷和乙二醇混合,依次加入水和氢氧化钠或氢氧化钾固体;搅拌,升温到140-160摄氏度,反应至1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷消失,冷却至室温,反应液倒入冰水中,用有机溶剂萃取三次,合并有机相,并用水洗两次并干燥;有机相用活...
【专利技术属性】
技术研发人员:苏旭,许蔚,
申请(专利权)人:张家港九力新材料科技有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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