制备高纯度盐酸美金刚的方法技术

本发明专利技术公开了制备高纯度盐酸美金刚的方法，是以1-氨基-3,5-二甲基金刚烷（美金刚）为起始原料，其中1-氨基-3,5-二甲基金刚烷纯度为96%，成盐后的盐酸美金纯度也达不到原料药的标准，需要通过下述工艺方案获得高纯度的盐酸美金刚：将美金刚用一定配比浓度的二氯甲烷和乙醇溶解，加水调酸萃取，加二氯甲烷调碱萃取；有机相旋转减压蒸干得浓缩物；浓缩物用适量的乙腈溶解，加入浓盐酸，调节pH=1-3，得大量固体；抽滤，滤饼用冷的乙腈淋洗；再用95%乙醇重结晶得高纯度的盐酸美金刚。本制备过程中，后处理选用二氯甲烷、乙醇、水、乙腈等溶剂，毒性较小，对环境污染小；而且操作简单易行，便于工业规模化生产。更重要纯度可以达到99.99%，高于传统的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
制备高纯度盐酸美金刚的方法
本专利技术涉及的制备高纯度盐酸美金刚的新方法，属医药，化工

技术介绍
盐酸美金刚，是一种白色固体，其化学名称为1-氨基-3,5-二甲基金刚盐酸盐或者1-氨基-3,5-二甲基三环[3,3,1,1]癸烷盐酸盐。其化学结构如下：盐酸美金刚在治疗痴呆症特别是对中至重度阿尔茨海默症等与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂相关的病有很好的疗效，因而在未来的市场中有很大的发展前景。目前国内外已发表的制备盐酸美金刚的专利比较多，例如US3391142，US4122193，CN1400205，CN1335299等，但是都是有关盐酸美金刚制备的专利。到目前为止，未发现对美金刚纯化的报道，从市场上购买的美金刚纯度为96%，若直接用其盐酸酸化成盐达不到盐酸美金刚原料药的生产标准。
技术实现思路
本专利技术针对上述现有技术的不足，提供一种制备高纯度盐酸美金刚的方法，最终可以得到纯度99.99%的盐酸美金刚。本专利技术所述的制备高纯度盐酸美金刚的方法，以1-氨基-3,5-二甲基金刚烷(美金刚)为起始原料，依次经过溶剂加热溶解，加水调酸萃取，加二氯甲烷调碱萃取，减压浓缩，浓缩后，再加入溶剂溶解，盐酸酸化成盐，抽滤，95%乙醇重结晶，烘干得到高纯度的目标产物盐酸美金刚固体，经过GC检测，纯度可以达到99.99%。本专利技术所述制备高纯度盐酸美金刚的方法，所使用的起始原料是1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，其纯度为96%。上述制备高纯度盐酸美金刚的方法，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂优选二氯甲烷和乙醇的混合溶剂。上述制备高纯度盐酸美金刚的方法，所述美金刚质量（g）与混合溶剂的体积（ml）配比为1：10，二氯甲烷和乙醇的配比体积为10:1-10：0，优选于10:1。上述制备高纯度盐酸美金刚的方法，所述加水调酸中美金刚质量（g）与纯化水的体积（ml）配比为1:2-1:10之间，其中1：6.25最优，所用的酸为盐酸、硫酸、硝酸等无机酸或有机酸，调节pH=1-3。上述制备高纯度盐酸美金刚的方法，所述加二氯甲烷调碱过程中，金刚烷质量（g）与二氯甲烷的体积（ml）配比为1:2-1:10之间，其中1：5最优，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等无机碱，调PH=7-8。上述制备高纯度盐酸美金刚的方法，浓缩后，所用的溶剂为水、乙腈、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸乙酯-乙醚，优选乙腈。上述制备高纯度盐酸美金刚的方法，在盐酸酸化成盐过程中，盐酸浓度为36%-37%，金刚烷与氯化氢摩尔配比为1:1-1:5，其中1：1.3反应最佳。上述制备高纯度盐酸美金刚的方法，重结晶中，美金刚质量（g）与95%乙醇的体积（ml）配比为1:1-1:15，其中1:7.5最佳。本专利技术还公开了一种优选的制备高纯度盐酸美金刚的方法，具体步骤如下：1）以1-氨基-3,5-二甲基金刚烷(美金刚)为起始原料，经过溶剂加热溶解，加热溶解温度为25-30℃，加水调酸萃取，分掉有机相保留水相，重复2-3次，水相再加入二氯甲烷，加碱调节pH=7-8，分掉水相保留有机相，重复2-3次，TLC检测杂点基本消失，萃取后，有机相减压旋转蒸发浓缩，温度设置在35-40℃；2）体系浓缩后，再加入溶剂溶解，盐酸酸化成盐，浓盐酸在10±2℃的低温搅拌条件下缓慢滴加，调节pH=1-3，得大量白色固体抽滤；3）盐酸酸化得大量白色固体后，减压抽滤，滤饼用冷的乙腈淋洗，95%乙醇重结晶，重结晶后的固体置于60℃-70℃烘箱中真空干燥，最终得高纯度的盐酸美金刚。本专利技术所述的以1-氨基-3,5-二甲基金刚烷为原料，经过一系列的纯化成盐制得高纯度盐酸美金刚所基于的化学反应方程式如下：通过本专利技术所述的制备盐酸美金刚的方法，纯度最高可达99.99%，与现有技术相比，且整个处理选用二氯甲烷、乙醇、水、乙腈等溶剂，毒性较小，对环境污染小；而且操作简单易行，便于工业规模化生产。具体实施方式实施例1：制备高纯度盐酸美金刚的方法，最优方案为，在2升的三口瓶中加入80克的1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，加入配置好的800ml二氯甲烷和乙醇的混合溶液（二氯甲烷727ml，乙醇73ml），25-30℃加热搅拌，溶解。再加入500ml的纯化水，加盐酸调节pH=1-3，分掉有机相保留水相，重复2-3次。水相再加入400ml二氯甲烷，加氢氧化钠调节pH=7-8，分掉水相保留有机相，重复2-3次，TLC检测杂点基本消失。有机相在35-40℃下旋转减压蒸干得浓缩物，浓缩物加入600ml的乙腈溶解，加入58.6g浓盐酸（36%），调节pH=1-3，得大量白色固体。减压抽滤，滤饼用100ml冷的乙腈淋洗.最后用600ml的95%乙醇重结晶，抽滤得白色固体，置于60℃-70℃烘箱中真空干燥，得高纯度的盐酸美金刚88g。经检测纯度为99.99%，收率可以达到92%。实施例2：制备高纯度盐酸美金刚的方法，如果把溶解金刚烷的混合溶剂二氯甲烷与乙醇换为单一溶剂乙醇纯度会有所下降，产率也会大大降低。例如在2升的三口瓶中加入80克的1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，加入乙醇800m，75℃加热搅拌，溶解。再加入500ml的纯化水，加盐酸调节pH=1-3，分掉有机相保留水相，重复2-3次。水相再加入400ml二氯甲烷，加氢氧化钠调节pH=7-8，分掉水相保留有机相，重复2-3次，TLC检测杂点基本消失。有机相在35-40℃下旋转减压蒸干得浓缩物，浓缩物加入600ml的乙腈溶解，加入58.6g浓盐酸（36%），调节pH=1-3，得大量白色固体。减压抽滤，滤饼用100ml冷的乙腈淋洗.最后用600ml的95%乙醇重结晶，抽滤得白色固体，置于60℃-65℃烘箱中真空干燥，得的盐酸美金刚71g。经检测纯度为99.0%，收率只有80%。实施例3：制备高纯度盐酸美金刚的方法，在浓缩再溶解过程中，经过一系列溶剂如水、乙腈、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸乙酯-乙醚等的对比，选用乙腈最佳。表1浓缩再溶解过程中，不同溶剂和温度对产率的影响其他条件均与实施例1相同，在原有最有条件不变的条件下由表1可以看出，用水浓缩物不容易溶解，乙醇、乙酸乙酯和丙酮太易溶解，都会导致产率较低，而之前专利报道的乙酸乙酯-乙醚混合溶剂易燃烧爆炸，引起事故，不适合工业化大规模生产。制备高纯度盐酸美金刚的方法，盐酸酸化过程中，1-氨基-3,5-二甲基金刚烷与氯化氢的摩尔比为1:1.3，如果大于此配比美金刚成盐不完全产率低于92%，小于此配比即盐酸过量纯度将会降低。实施例4：以1-氨基-3,5-二甲基金刚烷与氯化氢的摩尔比为1:1时为例在2升的三口瓶中加入80克的1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，加入配置好的800ml二氯甲烷和乙醇的混合溶液（二氯甲烷727ml，乙醇73ml），25-30℃加热搅拌，溶解。再加入500ml的纯化水，加盐酸调节pH=1-3，分掉有机相保留水相，重复2-3次。水相再加入400ml二氯甲烷，加氢氧化钠调节pH=7-8，分掉水相保留有机相，重复2-3次，TLC检测杂点基本消失。有机相在35-40℃下旋转减压蒸干得浓缩物，浓缩物加入600ml的乙腈溶解，加入45g浓盐酸（36%），调节pH=1-3，得大量白色固体。减压抽滤，滤饼用100ml冷的乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备高纯度盐酸美金刚的方法，其特征在于：以1‑氨基‑3,5‑二甲基金刚烷为起始原料，依次经过溶剂加热溶解，加水调酸萃取，加二氯甲烷调碱萃取，减压浓缩，浓缩后，再加入溶剂溶解，盐酸酸化成盐，抽滤，95%乙醇重结晶，烘干得到高纯度的目标产物盐酸美金刚固体。

【技术特征摘要】
1.制备盐酸美金刚的方法，其特征在于：以1-氨基-3,5-二甲基金刚烷为起始原料，依次经过溶剂加热溶解，加水调酸萃取，加二氯甲烷调碱萃取，减压浓缩，浓缩后，再加入溶剂溶解，盐酸酸化成盐，抽滤，95%乙醇重结晶，烘干得到目标产物盐酸美金刚固体；所述溶剂加热溶解中所用溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂，所述1-氨基-3,5-二甲基金刚烷质量与混合溶剂的体积配比为1：10，g/ml。2.根据权利要求1所述的制备盐酸美金刚的方法，其特征在于：所述1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的纯度为96%。3.根据权利要求1所述的制备盐酸美金刚的方法，其特征在于：所述二氯甲烷和乙醇体积比为10:1。4.根据权利要求1所述的制备盐酸美金刚的方法，其特征在于：所述加水调酸中1-氨基-3,5-二甲基金刚烷质量与纯化水的体积配比为1:2-1:10，g/ml，所用的酸为无机酸或有机酸，调节pH=1-3，所述的无机酸为盐酸、硫酸或硝酸。5.根据权利要求1所述的制备盐酸美金刚的方法，其特征在于：所述加二氯甲烷调碱中，1-氨基-3,5-二甲基金刚烷质量与二氯甲烷的体积配比为1:2-1:10，g/ml，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，调PH=7-8。6.根据权利要求1所述的制备盐酸美金刚的方法，其特征在于：浓缩后，所用的溶剂为乙腈。7.根据权利要求1所述的制备盐酸美金刚的方法，其特征在于：在...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔德水，李娜，陈胜，高雪芹，
申请(专利权)人：江苏万邦生化医药股份有限公司，上海复星医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32