经取代的双环杂芳基化合物作为RXR促效剂制造技术

本发明专利技术涉及化学式(I)的某些经取代的双环化合物，其为RXR的促效剂，并在特定疾病的治疗是有效的，可以透过活化这些受体预防或治疗。此外，本发明专利技术涉及所述化合物、其制备方法、包括所述化合物的医药组合物及所述化合物在治疗特定疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代的双环杂芳基化合物作为RXR促效剂专利技术的领域本专利技术涉及经取代的双环化合物，其为rexinoid受体(RXR’s)的促效剂，并因此在特定疾病的治疗是有效的，可以藉由活化这些受体，预防或治疗疾病。此外本专利技术涉及化合物、制备方法、医药组合物包含化合物和这些化合物在特定疾病治疗的使用。本专利技术的化合物预期将应用在如：非胰岛素依赖第2型糖尿病(NIDDM)、胰岛素抵抗、肥胖症、空腹葡萄糖耐受不良(impairedfastingglucose)、葡萄糖耐受不良(impairedglucosetolerance)、血脂异常如异常血脂症(dyslipidemia)、高血压和其他的疾病和病症的治疗。专利技术的背景维生素A酸(Retinoicacid)是维生素A的羧酸形式，是一种营养衍生物已经被证明在调节葡萄糖、脂肪酸、胆固醇以及胺基酸代谢如脂肪组织生物学和能量平衡控制系统有显着的生物效应。例如研究已证明在小鼠中，以全反式维生素A酸(ATRA)治疗，独立于改变食物摄取，降低了体重和肥胖症并改善葡萄糖耐受性。此外，也已经证明ATRA促使体脂肪减低，与活化棕色脂肪并增进氧化代谢及白色脂肪组织的产热能量消耗(thermogenesis)有关。这也是已知的，伴随着循环非酯化脂肪酸(circulatingnon-esterifiedfattyacid)水平的增加，已经被解释为意指脂肪酸从脂肪储存流动，在脂肪细胞本身或其他组织历经氧化。据认为主要是RA调节基因表现，虽然任一的RA受体(RAR’s)活化已被发现是由ATRA和9-顺RA或rexinoid受体(RXR’s)所活化。UnlineRAR’s、RXR是核受体超家族的一部分，功能如同配体活化的转录因子。RXR’s是许多核受体的成员，如维生素A酸受体异质性二聚体、甲状腺激素受体(T3R’s)、肝脏受体(LXR’s)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR’s)并与RXR’本身形成同质二聚体。作为这些受体的活化，应在基因表现上具有显着的影响。透过调整众多的转录因子，维生素A酸调节许多种代谢性疾病，如高血糖、高三酸甘油酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高血压、肌肉疲劳、止血和体重管理及内脏肥胖，使其在肥胖和糖尿病及其相关的适应症作为一个有吸引力的目标。除了代谢平衡，维生素A酸在调节组织健康和调节发炎反应扮演重要的角色。实际上RXR促效剂已显示具有大量潜在的生物活性，在癌症治疗、皮肤疾病、代谢性疾病、纤维化、神经退化性疾病、血管疾病、眼部疾病和发炎疾病。该证据因此有力地表明RXR’s促效剂的化合物在许多临床病症的治疗中是有用的，因此RXR’s合适促效剂的搜寻正在进行。期望有RXR’s促效剂化合物的提供。这些化合物被预期透过这些受体活化下，治疗的情况是有用的。也期望能提供包括RXR促效剂化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的医药组合物。甚至更期望提供一种预防方法或治疗，可以透过在哺乳动物活化RXR治疗。专利技术的描述本专利技术提供的化学式(I)：其中：R1是从H、C1-C6烷基和羧酸保护基中选取；R2和R3是个别从H、C1-C6烷基中选取；每个R4是个别从包含以下的基团中选取：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯取代、随意地由C2-C12炔取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳香基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷氧基取代、随意地由C3-C12环烷氧基取代、随意地由C3-C12环烯氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯氧基取代、随意地由C6-C18芳氧基取代、随意地由C1-C18杂芳氧基取代、随意地由C1-C12烷基胺基取代、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5、酰基，或当同时形成a＝O取代基或基团NOH时，两个在相同碳原子上的R4；或当同时形成双键时，两个在相邻碳原子上的R4；每个R5是个别从包含H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C10杂烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C6-C18芳香基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代；a是一个选自0、1、2、3、4的整数；X是一个键结或连接基团；V2、V3和V4个别从包含N和CR6的基团中选取；每个R6是个别从包含以下的基团中选取：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳香基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷氧基取代、随意地由C3-C12环烷氧基取代、随意地由C3-C12环烯氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯氧基取代、随意地由C6-C18芳氧基取代、随意地由C1-C18杂芳氧基取代、随意地由C1-C12烷基胺基取代、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5、酰基；V1和V5是从N,CR7和CR8选取，让V1和V5其中的一个是CR8而另一个为N或CR7；每个R7是个别从包含以下的基团中选取：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳香基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷氧基取代、随意地由C3-C12环烷氧基取代、随意地由C3-C12环烯氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯氧基取代、随意地由C6-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物化学式(I):

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.14 IN 161/CHE/20141.一种化合物化学式(I):化学式(I)其中:R1选自于H、C1-C6烷基和一羧基保护基；R2和R3各自选自H和C1-C6烷基；每一个R4独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3，随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烯基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯基氧基取代、随意地由C6-C18芳氧基取代、随意地由C1-C18杂芳氧基取代、随意地由C1-C12烷基胺基取代、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5和酰基，或当同时形成a＝O取代基时或化学式＝NOH时，在相同碳原子上的两个R4，或当同时形成双键时，在相邻碳原子上的两个R4。其中每个R5独立地选取自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C10杂烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C6-C18芳基取代和随意地由C1-C18杂芳基取代。a是整数，选取自0、1、2、3和4；其中X选取自–O-、-S-、-NR10-、NR10C(＝O)-、-C(＝R11)-和–(CR12R13)b-；其中R10选取自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基取代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基取代、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5和酰基；其中R11选自O、NR14、NOR14和CR14R15，其中每个R14和R15独立地选取自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基取代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基取代，和酰基；每个R12和R13独立地选自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C3-C12环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12杂环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基取代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基取代和酰基，或当形成环状部分，在相同碳原子上的R12和R13，b是整数，选自0、1、2、3和4；V2,V3和V4各自独立选自N和CR6；每个R6独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3，随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烯基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯基氧基取代、随意地由C6-C18方氧基取代、随意地由C1-C18杂芳氧基取代、随意地由C1-C12烷胺基取代、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5和酰基；V1和V5选自N、CR7和CR8，使V1和V5其中的一个是CR8，另一个是N或CR7；R7独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烯基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯基氧基取代、随意地由C6-C18方氧基取代、随意地由C1-C18杂芳基氧基取代、随意地由C1-C12烷胺基取代、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5和酰基，或R7当其与碳原子同时与取代基在X上形成环状部分。R8是与X的一个键结。Y是一个键结。W选自N和CR9；R9是选自H和C1-C6烷基；或药学上可接受的盐类。2.一种如权利要求第1项的化合物，其中R1是H.。3.一种如权利要求第1项或第2项的化合物，其中Y是一个键结。4.一种如权利要求第1到3项任一项的化合物，其中a是0。5.一种如权利要求第1到4项任一项的化合物，其中R2和R3是C1-C6烷基。6.一种如权利要求第1到5项任一项的化合物，其中R2andR3是甲基。7.一种如权利要求第1到6项任一项的化合物，其中W是N。8.一种如权利要求第1到6项任一项的化合物，其中W是CR9。9.一种如权利要求第1项的化合物，其中R9是甲基。.10.一种如权利要求第1到9项任一项的化合物，其中X是连接部分选自包含以下键结的基团：–O-、-S-、-NR10-、NR10C(＝O)-、-C(＝R11)-和–(CR12R13)b-；其中R10选自H、随意地由C1-C12烷基替代、随意地由C2-C12烯基替代、随意地由C2-C12炔基替代、随意地由C1-C12卤烷基替代、随意地由C2-C12杂烷基替代、随意地由C3-C12环烷基替代、随意地由C3-C12环烯基替代、随意地由C2-C12杂环烷基替代、随意地由C2-C12杂环烯基替代、随意地由C6-C18芳基替代、随意地由C1-C18杂芳基替代、随意地由C3-C12环烷基C1-C12烷基替代、随意地由C2-C12杂环烷基C1-C12烷基替代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基替代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基替代、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5和酰基；其中R11选自：O、NR14、NOR14和CR14R15，其中R14和R15独立地选自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地...

【专利技术属性】
技术研发人员：马达范古让·兰加，贾格纳特马登哈利兰加纳特·拉奥，钱德拉谢卡尔·古德拉，
申请(专利权)人：康内克斯生命科学私人有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN