泊沙康唑衍生物、其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供一种泊沙康唑衍生物、其药物组合物和用途，具体包括下式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
泊沙康唑衍生物、其药物组合物和用途
本专利技术涉及抗菌药物
，具体涉及一类具有抗真菌活性的泊沙康唑衍生物及其应用。
技术介绍
真菌感染是临床上的常见病、多发病，感染可分为浅部真菌感染和深部真菌感染两类，浅部感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小。深部真菌感染是由念珠菌、曲霉菌和隐球菌侵等真菌犯内脏器官及深部组织造成的，危害性大。近年来，随着免疫抑制患者的不断增加，深部真菌感染的发病率明显增加，真菌感染，尤其是深部真菌感染日益引起人们的广泛关注。但目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、易产生耐药性等问题。临床上现有的抗真菌药物按其结构可分为有机酸类、多烯类、氮唑类、烯丙胺类等，其中氮唑类抗真菌药物是一类发展较快的全合成抗真菌化合物，目前已成为临床上治疗深部和浅表真菌感染的主要用药，自上个世纪中叶第一个唑类化合物抗真菌作用被报道以后，第一代三唑类药物氟康唑、伊曲康唑，第二代三唑类药物伏立康唑逐渐出现在抗真菌治疗领域中。泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，其口服混悬剂于2005年首次在德国上市，2006年被FDA批准上市本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2016.02.04 CN 20161007913991.式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐：其中，R选自无取代或任选被取代的三氮唑基团，例如可选自无取代或任选被一个或多个Ra或Rb取代的下列基团：Rt选自X1、X2彼此独立地选自F、Cl、Br、I；每一个X3独立地选自药学上可接受的阴离子；R1选自OH或Rh；所述Rh为在体内可转化为羟基的基团，例如O(O)CRf、-OP(O)(OM1)(OM2)、-OS(O)2OM3，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基氧基、C3-20环烷基氧基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基；R2、R4彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的C1-40烷基；R3选自无取代或任选被一个或多个Rb取代的C1-40烷基；R5、R6彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-C(O)Rf；Ar选自无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C6-20芳基、5-20元杂芳基，其中所述杂芳基包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子；R7选自无取代或任选被一个或多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、-C(O)Rf或-(CH2CH2O)z-Rb，其中z为1以上的整数，优选1～10的整数；R8选自H，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、NRdRe、-CONRdRe、-C(O)Y2Rf、-Y2(O)CRf、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、-Y2S(O)2OM3；R9选自无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：R10-Y3-Y4-、R11-C(O)-Y5-Y6-、C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-Y2-N(R4)-C(＝NH)-NH2、-Y3-N(R2)-C(O)-Y2-N(R4)-C(＝NH)-NH2、-(CH2CH2O)z-H，其中z为1以上的整数，优选1～10的整数；R10、R11彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、-Y2S(O)2OM3；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6彼此独立地选自化学键、-O-、-S-或无取代或任选被一个或多个Ra取代的-NH-、C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-(CH2CH2O)m，其中m为0以上的整数，例如0～10的整数；优选地，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6中的两个或更多个相邻时，相邻的基团不同时为化学键；每个Ra独立地选自H、C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、＝O、NRdRe、-C(O)Y2Rf、-Y2(O)CRf、-CONRdRe、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、-Y2S(O)2OM3；每个Rb独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、NRdRe、-CONRdRe、-C(O)Y2Rf、-Y2(O)CRf、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、-Y2S(O)2OM3；每个Rc独立地选自F、Cl、Br、I、OH、SH、CN或无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、NRdRe、-CONRdRe、-C(O)Y2Rf、-Y2(O)CRf、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、-Y2S(O)2OM3；每个Rd和Re相互独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-CONRfRg、-C(O)Y2Rf、-Y2(O)CRf、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、-Y2S(O)2OM3；每个Rf和Rg相互独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rm取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、COOH、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；每个Rm独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、NRdRe、-CONRdRe、-C(O)Y2Rf、Y2(O)CRf、-Y2P(O)(OM1)(OM2)、-Y2S(O)2OM3；M1、M2、M3彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的C1-40烷基；条件是R为时，R1不为羟基；且Rt为时，R3不为-CH2NHCH3；其中所述杂环基和杂芳基彼此独立地包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子。2.权利要求1所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们药学上可接受的盐，其中：X1、X2彼此独立地选自F、Cl、Br；X3可以代表由无机酸或有机酸电离生成的酸根离子；例如，X3可以代表1个由无机酸或有机酸电离生成的一价酸根离子；或者，当式(I)化合物结构中存在多个阳离子时，X3可以代表多个由无机酸或有机酸电离生成的一价酸根离子，优选2或3个由无机酸或有机酸电离生成的一价酸根离子；或者，当多个式(I)化合物结构中的阳离子共用1个多价酸根离子时，X3也可以代表所述多价酸根离子的一部分，例如所述多价酸根离子的1/2、1/3、2/3；或者，X3还可以代表上述一价酸根离子的混合物、多价酸根离子的混合物或一价酸根离子和多价酸根离子的混合物；例如，X3可以代表Cl-、Br-、I-、HSO4-、NO3-、1/2SO42-、SO42-、3/2SO42-、H2PO4-、1/2HPO42-、3/2HPO42-、1/3PO43-、2/3PO43-、PO43-；R2选自H，或无取代或任选被一个或多个Ra取代的C1-40烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；R3选自无取代或任选被一个或多个Rb取代的C1-40烷基；例如，R3可以为被1、2或3个独立选自C1-6烷基、-NH2、-COOH、-OH、-CONH2、N(CH3)2、NH(CH3)、NHCONH2、(C6H4)-OH、NH(CH2)kCH3的取代基取代的C1-40烷基；例如，R3可...

【专利技术属性】
技术研发人员：娄军，余朋高，柳力，唐红伟，郑安孝，陈永凯，王朝东，
申请(专利权)人：武汉朗来科技发展有限公司，武汉启瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42