针对癌症的靶向细胞周期蛋白A1的T细胞免疫疗法制造技术

提供了用于引起针对人细胞周期蛋白A1(CCNA1)的抗原特异性T细胞应答的组合物和方法，基于它在急性髓细胞白血病(AML)(包括白血病干细胞(LSC))中和在免疫学上特许的睾丸细胞中过量表达，但是不在其它正常细胞类型中过量表达，在本文中将所述CCNA1鉴定为白血病相关抗原。公开了对T细胞(包括CTL)具有免疫原性的来自CCNA1的肽表位，也公开了将这样的肽用于疫苗和制备过继转移治疗细胞的免疫治疗方案。

T cell immunotherapy for cancer targeting cyclin A1

For the cause of cyclin A1 (CCNA1) provides compositions and methods of antigen specific T cell response, based on it in acute myeloid leukemia (AML) (including leukemia stem cells (LSC)) and in immunology licensed testicular cells excessive expression, but not in other normal expression cell types, in this paper, the CCNA1 identification for leukemia associated antigen. A peptide derived from CCNA1 is immunogenic for T cells (including CTL), and also disclosed is an immunotherapeutic regimen for such vaccines and for adoptive adoptive transfer therapy cells.

【技术实现步骤摘要】
针对癌症的靶向细胞周期蛋白A1的T细胞免疫疗法本申请是PCT申请号为PCT/US2012/064511，中国国家阶段申请号为201280066607.9的专利技术专利申请的分案申请。原申请的专利技术名称为“针对癌症的靶向细胞周期蛋白A1的T细胞免疫疗法”，申请日为2012年11月9日。政府利益的声明本专利技术在国立卫生研究院/国立癌症研究所(NationalInstitutesofHealth/NationalCancerInstitute)授予的授权编号P01CA018029下在政府支持下完成。美国政府具有本专利技术的某些权利。关于序列表的声明以文本格式代替纸质拷贝提供与本申请相关的序列表，该序列表特此通过引用并入说明书中。含有序列表的文本文件的名称为360056_407WO_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文件为约9KB，创建于2012年11月9日，并且通过EFS-Web以电子形式提交。背景
本公开内容一般地涉及用于引起针对癌症相关抗原的、抗原特异性T细胞免疫应答的方法。更具体地，在本文中将人细胞周期蛋白A1(CCNA1)同种型c多肽鉴定为含有特定表位，所述表位可用于引起针对过量表达CCNA1的白血病细胞(包括白血病干细胞(1eukemicstemcells，LSC)和急性髓细胞白血病(acutemyeloidleukemia，AML)细胞)的特异性T细胞应答。相关技术的描述在高等脊椎动物中，免疫系统会区分细胞和组织中的“自身”与“非自身”分子结构，并给宿主生物体提供快速地和特异性启动保护应答的方式，诸如破坏病原性微生物和排斥恶性肿瘤。免疫应答通常已被描述为包括体液应答和细胞介导的应答，在所述体液应答中，对抗原特异性抗体由分化的B淋巴细胞产生，在所述细胞介导的应答中，不同类型的T淋巴细胞通过多种机制消除抗原。例如，能够识别特定抗原的CD4(也称为CD4+)辅助T细胞可以通过以多种机制释放可溶性介质(诸如细胞因子)以招募免疫系统的额外细胞参与免疫应答来作出应答。CD8(也称为CD8+)细胞毒性T淋巴细胞(CTL)也能够识别特定抗原，并且可以结合和破坏或损伤携带抗原的细胞或颗粒。具体地，包括细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答在内的细胞介导的免疫应答对于消除肿瘤细胞以及消除被病原体(诸如病毒、细菌或微生物寄生虫)感染的细胞而言是重要的。非常确定的是，急性髓细胞白血病(AML)由被称作白血病干细胞(LSC)的小细胞群体分级组构、引发和维持，所述白血病干细胞的特征不仅在于无限繁殖能力，而且在于增强的对化疗和辐射的抗性。该原始细胞群体(其已经被发现为谱系标志物和CD38表达阴性的，但是为CD34阳性的)是原代AML细胞在NOD/SCID移植模型中的长期移植物植入所必需的(Bonnet等人，1997NatMed3(7)：730-737；Lapidot等人，1994Nature367(6464)：645-648.doi：10.1038/367645a0；Blair等人，1998Blood92(11)：4325-4335)。白血病干细胞假说提示，对于要在患者中成为治愈的治疗性抗-AML效应，有益的策略包括有效地消除对常规治疗方案具有抗性的LSC区室(compartment)的那些。在具有中危和高危和/或复发AML的患者中，已经证实，在造血干细胞移植(HSCT)以后或在移植后阶段输注源自供体的淋巴细胞以后在某些个体中检测到的同种异体的T细胞介导的移植物抗白血病效应，是实现长期完全缓解所必需的(Cornelissen等人，2007Blood109(9)：3658-3666.doi：blood-2006-06-025627[pii]10.1182/blood-2006-06-025627；Yanada等人，2005Cancer103(8)：1652-1658.doi：10.1002/cncr.20945；Breems等人，2005JClinOncol23(9)：1969-1978.doi：JCO.2005.06.027[pii]10.1200/JCO.2005.06.027；Levine等人，2002JClinOncol20(2)：405-412)。但是，由于调节方案和供体淋巴细胞的移植物抗宿主活性，同种异体的HSCT和未经选择的供体淋巴细胞输注与显著的毒性有关。一种用于给AML患者的治疗提供抗-LSC细胞毒性T-淋巴细胞(CTL)组分的替代策略是，进行更靶向的T细胞疗法，其由对白血病相关抗原(LAA)特异性T细胞的过继转移或针对白血病相关抗原的疫苗接种组成(VanDriessche等人，2005Leukemia19(11)：1863-1871.doi：2403930[pii]10.1038/sj.leu.2403930；Rezvani等人，2008Blood111(1)：236-242.doi：blood-2007-08-108241[pii]10.1182/blood-2007-08-108241)。已经在NOD/SCID移植模型中证实了抗原特异性T细胞的介导AMLLSC消除的能力(Bonnet等人，1999ProcNatlAcadSciUSA96(15)：8639-8644；Rosinski等人，2008Blood111(9)：4817-4826.doi：blood-2007-06-096313[pii]10.1182/blood-2007-06-096313；Xue等人，2005Blood106(9)：3062-3067.doi：2005-01-0146[pii]10.1182/blood-2005-01-0146)。靶向T细胞疗法代表可能比同种异体造血干细胞移植更低毒性的策略，以提供细胞毒性的抗白血病效应用于消除急性髓细胞白血病(AML)患者中的白血病干细胞(LSC)区室。但是，该策略需要鉴定在AMLLSC中表现出选择性高表达的白血病相关抗原(LAA)，以使抗白血病效应最大化和使正常组织中免疫介导的毒性最小化。因此，实现伴有最小免疫学毒性的最大抗-AML效应的靶向T细胞疗法的一个先决条件是，鉴定出这样的LAA：其在恶性细胞区室中高表达且由恶性细胞区室呈递，但是在健康组织中不显著表达。尽管已经描述了几种AMLLAA，仅已经证实了肾母细胞瘤蛋白1(Wilmstumorprotein1，WT1)在大多数AML患者的LSC区室中表达，其水平显著高于在生理学造血干细胞(HSC)中。目前，在使用T细胞过继转移和肽疫苗接种的临床试验中靶向WT1(例如，美国专利号7,342,092；7,608,685；7,622,119)，并且已经在某些患者中观察到客观缓解(Cheever等人，2009ClinCancerRes15(17)：5323-5337.doi：15/17/5323[pii]10.1158/1078-0432.CCR-09-0737；Majeti等人，2009ProcNatlAcadSciUSA106(9)：3396-3401.doi：0900089106[pii]10.1073/pnas.0900089106；Xue等人，2005Blood106(9)：3062-3067；Keilholz等人，2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种能够引起针对人细胞周期蛋白A1(CCNA1)的抗原特异性T细胞应答的分离肽，所述肽包含不超过20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个或7个氨基酸的多肽，其中所述多肽包含来自SEQ ID NO：9所示的CCNA1氨基酸序列的至少7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个连续氨基酸的序列。

【技术特征摘要】
2011.11.11 US 61/558,9531.一种能够引起针对人细胞周期蛋白A1(CCNA1)的抗原特异性T细胞应答的分离肽，所述肽包含不超过20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个或7个氨基酸的多肽，其中所述多肽包含来自SEQIDNO：9所示的CCNA1氨基酸序列的至少7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个连续氨基酸的序列。2.一种能够引起针对人细胞周期蛋白A1(CCNA1)的抗原特异性T细胞应答的分离肽，所述肽包含通式I的多肽：N-X-C，[I]其中：(a)N-X-C是不超过20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个或9个氨基酸的多肽，其中X包含选自以下的氨暴酸序列：(b)N是所述肽的氨基端且由0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或11个氨基酸组成，所述氨基酸独立地选自天然氨基酸和非天然氨基酸，和(c)C是所述肽的羧基端且由0个、1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·格林伯格，塞巴斯蒂安·奥克森赖特，
申请(专利权)人：弗雷德哈钦森癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：美国,US