【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于细胞免疫治疗的组合物和方法关于序列表的声明与本申请相关联的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并且据此通过引用结合到说明书中。包含序列表的文本文件的名称为360056_458WO_SEQUENCE_LISTING.txt。文本文件为274KB，其创建于2019年2月20日，正在通过EFS-Web电子提交。政府权益声明本专利技术是在美国国立卫生研究院授予CA114536的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
使用针对癌症抗原的经基因工程改造的受体修饰的T细胞进行的过继免疫疗法已证明在血液系统癌症中具有临床成功，并显示出在治疗其他癌症和疾病中的潜力。工程化的受体包括嵌合抗原受体(CAR)和增强的亲和力T细胞受体(TCR)。参见，例如，Harris和Kranz,TrendsPharmacol,Sci.37(3)：220(2016)。通过工程改造的受体与癌症抗原结合后，修饰的T细胞通过诱导靶肿瘤细胞的细胞溶解并释放细胞因子来刺激免疫反应，从而介导抗肿瘤反应。除抗原驱动的刺激外，CAR和TCR还可在T细胞中表现出强直性(非抗原依赖性或组成性)或过度信号传导。高表面表达、工程受体的自我聚集特性(例如，scFv寡聚)、在γ逆转录病毒载体中的表达以及某些共刺激信号域的存在可能有助于滋补和/或过度的信号传导(Gomes-Silva等人，CellReports21：17-26(2017)；Long等人，Nat.Med.21:581-590(2015)；Frigault等人，CancerImmunol.R...
【技术保护点】
1.一种融合蛋白，其包含：/n(a)包含特异性结合靶抗原的结合域的细胞外组分；/n(b)包含修饰的功能性CD28共刺激信号结构域的细胞内组分，其中所述修饰的功能性CD28共刺激信号结构域包含至少一个氨基酸取代；和/n(c)位于细胞外组分和细胞内组分之间的疏水部分，/n其中所述融合蛋白具有与包含野生型CD28共刺激信号结构域的融合蛋白不同的一种或多种功能活性。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180226 US 62/635,450;20180525 US 62/676,787;20181.一种融合蛋白，其包含：
(a)包含特异性结合靶抗原的结合域的细胞外组分；
(b)包含修饰的功能性CD28共刺激信号结构域的细胞内组分，其中所述修饰的功能性CD28共刺激信号结构域包含至少一个氨基酸取代；和
(c)位于细胞外组分和细胞内组分之间的疏水部分，
其中所述融合蛋白具有与包含野生型CD28共刺激信号结构域的融合蛋白不同的一种或多种功能活性。
2.权利要求1的融合蛋白，其中CD28共刺激信号传导域中的至少一个酪氨酸残基由不同的氨基酸残基取代。
3.权利要求2的融合蛋白，其中所述至少一个酪氨酸残基选自位置191、206、209和218中的任何一个。
4.权利要求2的融合蛋白，其中选自位置191、206、209和218中任一个的至少两个酪氨酸残基各自由不同的氨基酸残基取代。
5.权利要求2的融合蛋白，其中选自位置191、206、209和218中任一个的至少三个酪氨酸残基各自由不同的氨基酸残基取代。
6.权利要求2的融合蛋白，其中在位置191、206、209和218的四个酪氨酸残基由不同的氨基酸残基取代。
7.权利要求2-6中任一项的融合蛋白，其中每个酪氨酸残基独立地由色氨酸残基或苯丙氨酸残基取代。
8.权利要求2-6中任一项的融合蛋白，其中每个酪氨酸残基由苯丙氨酸残基取代。
9.权利要求2-6中任一项的融合蛋白，其中每个酪氨酸残基由色氨酸残基取代。
10.权利要求2-7中任一项的融合蛋白，其中所述修饰的CD28共刺激信号传导结构域包含Y218F取代。
11.权利要求2-7中任一项的融合蛋白，其中所述修饰的CD28共刺激信号传导域包含Y206F、Y209F和Y218F取代。
12.权利要求2-7中任一项的融合蛋白，其中所述修饰的CD28共刺激信号传导域包含Y191F、Y206F、Y209F和Y218F取代。
13.权利要求1-12中任一项的融合蛋白，其中所述CD28共刺激信号域中的至少一个脯氨酸残基由不同的氨基酸残基取代。
14.权利要求13的融合蛋白，其中所述至少一个脯氨酸残基选自位置196、199、208和211中的任何一个。
15.权利要求13的融合蛋白，其中选自位置196、199、208和211中的任一个的至少两个脯氨酸残基各自由不同的氨基酸残基取代。
16.权利要求13的融合蛋白，其中选自位置196、199、208和211中任一个的至少三个脯氨酸残基各自由不同的氨基酸残基取代。
17.权利要求13的融合蛋白，其中在196、199、208和211位的四个脯氨酸残基由不同的氨基酸残基取代。
18.权利要求13-17中任一项的融合蛋白，其中每个脯氨酸残基由丙氨酸残基取代。
19.权利要求1-18中任一项的融合蛋白，其中所述修饰的CD28共刺激信号传导域还包含L186和L187取代。
20.权利要求19的融合蛋白，其中所述L186取代为L186G，所述L187取代为L187G。
21.权利要求1-11、13-15和18-20中任一项的融合蛋白，其中所述修饰的CD28共刺激信号结构域在Y191、P208、P211或其任何组合上不包含取代。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的融合蛋白，其中所述结合结构域是scFv、scTCR、受体胞外域或配体。
23.权利要求1-22中任一项的融合蛋白，其中所述结合结构域不包含CD8的细胞外结合结构域或部分或其包含功能性IgV样结构域的任何部分。
24.根据权利要求23所述的融合蛋白，其中所述结合结构域不包含来自CD8α链的结合结构域、来自CD8β链的结合结构域、来自CD8α同二聚体的结合结构域，或来自CD8αβ异二聚体的结合结构域。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的融合蛋白，其中所述结合结构域是嵌合的、人的或人源化的。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的融合蛋白，其中所述细胞外组分还包括位于所述结合结构域和所述疏水性部分之间的间隔子。
27.根据权利要求26所述的融合蛋白，其中所述间隔物包含免疫球蛋白铰链区，CH2结构域、CH3结构域或其任何组合。
28.根据权利要求27所述的融合蛋白，其中所述免疫球蛋白铰链区是IgG4铰链区。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的融合蛋白，其中所述细胞外组分还包含位于所述结合结构域和所述疏水性部分之间的标签。
30.根据权利要求29所述的融合蛋白，其中所述标签具有Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys的氨基酸序列(SEQIDNO：40)。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的融合蛋白，其中所述细胞内组分还包含含ITAM的T细胞活化域。
32.权利要求31的融合蛋白，其中所述含ITAM的T细胞活化结构域包含CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、FcεRI的γ链或FcγRI的γ链的细胞内信号传导域。
33.根据权利要求32所述的融合蛋白，其中所述细胞内组分还包含CD3ζ细胞内信号传导结构域。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的融合蛋白，其中所述细胞内组分还包含至少一个另外的共刺激信号传导域。
35.根据权利要求34所述的融合蛋白，其中所述至少一个另外的共刺激信号传导结构域选自CD27、CD40L、GITR、NKG2C、CARD1、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、CD54(ICAM)、CD83、CD134(OX-40)、CD137(4-1BB)、CD150(SLAMF1)、CD152(CTLA4)、CD223(LAG3)、CD270(HVEM)、CD273(PD-L2)、CD274(PD-L1)、CD278(ICOS)、DAP10、LAT、NKD2CSLP76、TRIM、ZAP70、CD5、BAFF-R、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、与CD83特异性结合的配体或其组合。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的融合蛋白，其中所述疏水部分是跨膜结构域。
37.根据权利要求36所述的融合蛋白，其中所述跨膜结构域包含CD28、CD2、CD3ε、CD3δ、CD3ζ、CD25、CD27、CD40、CD79A、CD79B、CD80、CD86、CD95(Fas)、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD150(SLAMF1)、CD152(CTLA4)、CD200R、CD223(LAG3)、CD270(HVEM)、CD272(BTLA)、CD273(PD-L2)、CD274(PD-L1)、CD278(ICOS)、CD279(PD-1)、CD300、CD357(GITR)、A2aR、DAP10、FcRα、FcRβ、FcRγ、Fyn、GAL9、KIR、Lck、LAT、LRP、NKG...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·索尔特，S·里德尔，
申请(专利权)人：弗雷德哈钦森癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：美国;US
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