【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非-HLA限制性T细胞受体及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2018年2月11日提交的美国临时专利申请序列号62/629,072的优先权，其全部内容并入以供参考，并要求其优先权。
本公开的主题提供用于增强针对癌症和病原体的免疫应答的方法和组合物。它涉及T细胞受体(TCR)的新型设计和包含该T细胞受体的工程化免疫应答细胞。包含新型TCR的工程化免疫应答细胞是抗原导向的。
技术介绍
使用抗原识别受体(例如，嵌合抗原受体(CAR))的过继性免疫疗法在白血病的治疗中显示出显著的临床结果，并且是治疗癌症的最有希望的新策略之一。为了产生CAR疗法，当前的临床方案采用自体T细胞和随机整合的载体，包括γ-逆转录病毒、慢病毒和转座子，由于转基因变异，它们均导致CAR的半随机整合和可变表达。总之，自体细胞来源和随机载体整合的结合易于产生具有可变效力的细胞产物。因此，需要具有一致效力和增加的检测低水平靶抗原能力的抗原识别受体的新颖设计。
技术实现思路
本公开的主题通常提供以HLA-非依赖性的方式与目的抗原结合的HLA-非依赖性(或非-HLA限制性)T细胞受体(称为“HI-TCR”)和包含其的免疫应答细胞。本公开的主题还提供使用这样的细胞用于诱导和/或增强对靶抗原的免疫应答，和/或治疗和/或预防肿瘤(neoplasia)或其它需要提高抗原特异性免疫应答的疾病/病症的方法。本公开的主题提供重组T细胞受体(TCR)，其包含抗原结合链，该抗原结合链包含细胞外抗原结合结构域和恒定结构域，其中重组TCR...
【技术保护点】
1.一种重组T细胞受体(TCR)，其包含抗原结合链，所述抗原结合链包含细胞外抗原结合结构域和恒定结构域，其中所述重组TCR以HLA-非依赖性方式结合抗原，其中所述恒定结构域包含天然或修饰的TRAC肽和/或天然或修饰的TRBC肽。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180211 US 62/629,0721.一种重组T细胞受体(TCR)，其包含抗原结合链，所述抗原结合链包含细胞外抗原结合结构域和恒定结构域，其中所述重组TCR以HLA-非依赖性方式结合抗原，其中所述恒定结构域包含天然或修饰的TRAC肽和/或天然或修饰的TRBC肽。
2.根据权利要求1所述的重组TCR，其中所述重组TCR由置于免疫应答细胞的内源性TRAC基因座和/或TRBC基因座中的表达盒表达。
3.根据权利要求2所述的重组TCR，其中所述重组TCR表达盒的放置破坏或废除所述免疫应答细胞中包含天然TCRα链和/或天然TCRβ链的TCR的内源性表达。
4.根据权利要求2所述的重组TCR，其中所述重组TCR表达盒的放置防止或消除所述免疫应答细胞中所述重组TCR与天然TCRα链和/或天然TCRβ链之间的错配。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的重组TCR，其中所述恒定结构域能够与另一恒定结构域形成同二聚体或异二聚体。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的重组TCR，其中所述抗原结合链能够与CD3ζ多肽缔合。
7.根据权利要求6所述的重组TCR，其中所述抗原结合链在与抗原结合后能够激活与所述抗原结合链缔合的所述CD3ζ多肽。
8.根据权利要求7所述的重组TCR，其中所述CD3ζ多肽的激活能够激活免疫应答细胞。
9.根据权利要求6所述的重组TCR，其中所述CD3ζ多肽是内源性的并且整合在天然CD3复合物中。
10.根据权利要求6所述的重组TCR，其中所述CD3ζ多肽是外源性的并且任选地与选自CD28多肽、4-1BB多肽、OX40多肽、ICOS多肽、DAP-10多肽、及其任意组合的共刺激分子整合。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的重组TCR，其中所述抗原结合链还包含共刺激区，其中所述重组TCR在与抗原结合后能够刺激免疫应答细胞。
12.根据权利要求11所述的重组TCR，其中所述共刺激区包含选自CD28多肽、4-1BB多肽、OX40多肽、ICOS多肽、DAP-10多肽、及其任意组合的共刺激分子。
13.根据权利要求12所述的重组TCR，其中所述共刺激区包含CD28多肽。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的重组TCR，其中所述重组TCR能够与CD3复合物整合并且提供HLA-非依赖性抗原识别。
15.根据权利要求14所述的重组TCR，其中所述CD3复合物是内源性的。
16.根据权利要求15所述的重组TCR，其中所述重组TCR替代CD3/TCR复合物中的内源性TCR。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的重组TCR，其中所述细胞外抗原结合结构域能够与另一细胞外抗原结合结构域二聚化。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的重组TCR，其中所述细胞外抗原结合结构域包含细胞表面受体的配体，细胞表面配体的受体，抗体或其片段的抗原结合部分，或TCR的抗原结合部分。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的重组TCR，其中所述细胞外抗原结合结构域包含一个或两个免疫球蛋白可变区。
20.根据权利要求18所述的重组TCR，其中所述细胞外抗原结合结构域包含抗体的重链可变区(VH)。
21.根据权利要求18所述的重组TCR，其中所述细胞外抗原结合结构域包含抗体的轻链可变区(VL)。
22.根据权利要求18所述的重组TCR，其中所述细胞外抗原结合结构域能够与另一细胞外抗原结合结构域二聚化。
23.根据权利要求20所述的重组TCR，其中所述细胞外抗原结合结构域包含抗体的VH，其中所述VH能够与包含所述抗体的VL的另一细胞外抗原结合结构域二聚化并且形成可变片段(Fv)。
24.根据权利要求21所述的重组TCR，其中所述细胞外抗原结合结构域包含抗体的VL，其中所述VL能够与包含所述抗体的VH的另一细胞外抗原结合结构域二聚化并且形成可变片段(Fv)。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的重组TCR，其中所述重组TCR与肿瘤抗原结合。
26.根据权利要求25所述的重组TCR，其中所述肿瘤抗原选自CD19、MUC16、MUC1、CA1X、CEA、CD8、CD7、CD10、CD20、CD22、CD30、CLL1、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD49f、CD56、CD74、CD133、CD138、EGP-2、EGP-40、EpCAM、erb-B2,3,4、FBP、胎儿乙酰胆碱受体、叶酸受体-a、GD2、GD3、HER-2、hTERT、IL-13R-a2、K-轻链、KDR、LeY、L1细胞粘附分子、MAGE-A1、间皮素、ERBB2、MAGEA3、p53、MART1、GP100、蛋白酶3(PR1)、酪氨酸酶、存活蛋白、hTERT、EphA2、NKG2D配体、NY-ES0-1、癌胚抗原(h5T4)、PSCA、PSMA、ROR1、TAG-72、VEGF-R2、WT-1、BCMA、CD123、CD44V6、NKCS1、EGF1R、EGFR-VIII、和CD99、CD70、ADGRE2、CCR1、LILRB2、LILRB4、PRAME和ERBB。
27.根据权利要求25或26所述的重组TCR，其中所述肿瘤抗原是CD19。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的重组TCR，其中所述重组TCR显示出比靶向相同抗原的CAR更高的抗原敏感性。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的重组TCR，其中所述重组TCR在与肿瘤细胞表面上具有低密度的抗原结合时能够诱导免疫应答。
30.根据权利要求1-28中任一项所述的重组TCR，其中在所述细胞表面上具有低密度的所述抗原具有每个细胞小于约10,000个分子的密度。
31.一种免疫应答细胞，其包含权利要求1-30中任一项所述的重组TCR。
32.根据权利要求31所述的免疫应答细胞，其中所述重组TCR的至少一条抗原结合链的表达盒置于所述免疫应答细胞的内源性基因座处。
33.根据权利要求32所述的免疫应答细胞，其中所述重组TCR的两条抗原结合链的表达盒置于所述免疫应答细胞的内源性基因座处，其中所述两条抗原结合链能够二聚化。
34.根据权利要求31-33中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述内源性基因座是CD3δ基因座、CD3ε基因座、CD247基因座、B2M基因座、TRAC基因座、TRBC基因座、TRDC基因座和/或TRGC基因座。
35.根据权利要求34所述的免疫应答细胞，其中所述内源性基因座是TRAC基因座和/或TRBC基因座。
36.根据权利要求35所述的免疫应答细胞，其中所述重组TCR的表达盒的放置破坏或废除所述免疫应答细胞中包含天然TCRα链和/或天然TCRβ链的TCR的内源性表达，从而防止或消除所述免疫应答细胞中所述重组TCR与天然TCRα链和/或天然TCRβ链之间的错配。
37.根据权利要求32-36中任一项所述的免疫应答细胞，其中所述内源性基因座包含修饰的转录终止子区。
38.根据权利要求37所述的免疫应答细胞，其中所述修饰的转录终止子区包含选自TK转录终止子、GCSF转录终止子、TCRA转录终止子、HBB转录终止子、牛生长激素转录终止子、SV40转录终止子和P2A元件的基因组元件。
39.根据权利要求32-38中任一项所述的免疫应答细胞，其中当细胞中一个内源性T细胞受体基...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·塞德莱恩，J·A·曼西利亚索托，J·埃康，A·多布里，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国;US
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