The invention discloses a method for preparing nidanibu esylate, this method takes 2 oxindole 6 carboxylic acid methyl ester, benzoic acid ethyl ester three and acetic anhydride as the starting material for reaction compounds: (Z) 1 acetyl 3 (ethyoxyl (Ben Ji Ya Jiaji) 2) the two generation of hydrogen oxygen 6 indole carboxylic acid methyl ester, and the starting material N (4 amino Ben Ji) N methyl 2 (4 methylpiperazine 1 base) acetamide Denidanibu condensation free alkali, the ethane sulfonic acid salt forming reaction system Denidanibu ethanesulfonate. Step of the method is short, easy to handle, without refining will get high quality nidanibu ethanesulfonic acid crystallization.
【技术实现步骤摘要】
一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法
本专利技术属于化学药物合成
,涉及(Z)-3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-羧酸甲酯乙磺酸盐的制备方法。
技术介绍
尼达尼布是三重酪氨酸激酶抑制剂及生长因子拮抗药,属于羟吲哚衍生物,同时阻断血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)、血小板源性生长因子受体(PDGFRα和β)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-3),用于治疗特发性肺纤维化(IPF),是首个可使IPF患者肺功能衰竭缓解50%的靶向治疗药物。尼达尼布乙磺酸(Nintedanibesylate)属于半水结晶化合物,结构式为:PCT专利WO2012068441A2中提到制备尼达尼布的工艺路线如下:该工艺是以2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯为起始原料经过取代、缩合、脱保护、还原等步骤制备尼达尼布;合成过程中不仅多次使用酰氯而且需要金属催化剂且合成步骤长,缩合过程中反应温度高,温度低则反应时间长。专利CN200880119069.9的制备工艺与上述方法类似,而且上述两种方法均无报道尼达尼布乙磺酸的相关质量。
技术实现思路
针对现有技术中上述制备方法的不足,本专利技术的目的在于提供一种改进的尼达尼布乙磺酸盐的合成制备方法,该方法步骤短,易处理,无需精制便获得高质量尼达尼布乙磺酸盐结晶产物。本专利技术提供的技术方案如下:改进后的尼达尼布乙磺酸盐的制备方法如下:步骤一:化合物A(2-氧化吲哚-6-羧酸甲酯)在105-110℃与醋酐反应1h;自然降温至70-110℃加入原苯甲酸三乙酯保温搅拌5-10h ...
【技术保护点】
一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:(1)2‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯与醋酐在105‑110℃反应1h,自然降温至70‑110℃,加入原苯甲酸三乙酯保温搅拌5‑10h;反应结束减压蒸馏除去过量醋酐,残留物加入逼晶溶剂常温打浆,抽滤烘干,即得第一中间产物;(2)在氮气保护体系下,上述第一中间产物与N‑(4‑氨基苯基)‑N‑甲基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺)在甲醇中搅拌加热回流发生缩合,直接一步制得尼达尼布游离碱,无需缩合后再另外进行脱保护反应;(3)在氮气保护下,上述尼达尼布游离碱与甲醇混合后搅拌,升温至40‑50℃,与加入的乙磺酸溶液成盐,溶清后加入活性炭回流脱色,过滤后的滤液加热溶清,再冷却析晶,制得所述尼达尼布乙磺酸盐。
【技术特征摘要】
1.一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:(1)2-氧化吲哚-6-羧酸甲酯与醋酐在105-110℃反应1h,自然降温至70-110℃,加入原苯甲酸三乙酯保温搅拌5-10h;反应结束减压蒸馏除去过量醋酐,残留物加入逼晶溶剂常温打浆,抽滤烘干,即得第一中间产物;(2)在氮气保护体系下,上述第一中间产物与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)在甲醇中搅拌加热回流发生缩合,直接一步制得尼达尼布游离碱,无需缩合后再另外进行脱保护反应;(3)在氮气保护下,上述尼达尼布游离碱与甲醇混合后搅拌,升温至40-50℃,与加入的乙磺酸溶液成盐,溶清后加入活性炭回流脱色,过滤后的滤液加热溶清,再冷却析晶,制得所述尼达尼布乙磺酸盐。2.如权利要求1所述的一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,加入原苯甲酸三乙酯的反应温度为78-82℃,反应时间为7-8h;逼晶溶剂为甲基叔丁基醚;原料投放比例(质量比)如下:2-氧化吲哚-6-羧酸甲酯:醋酐:原苯甲酸三乙酯为1:1:2.5-1:1:5.7。3.如权利要求2所述的一种尼达尼布乙磺酸盐的制备方法,其特征在于,所述原料投放比例(质量比)如...
【专利技术属性】
技术研发人员:王自富,
申请(专利权)人:常州佳德医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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