一种特格拉赞中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种特格拉赞中间体的制备方法，包括：化合物1与二甲胺盐酸盐在酰胺化试剂条件下，反应得到化合物2；化合物2在碱性条件下，与苄醇反应得到化合物3；化合物3经还原反应得到化合物4；化合物4经硝化反应得到化合物5；化合物5经氨基保护得到化合物6；化合物6经还原反应得到化合物7；化合物7经环和反应得到化合物8；化合物8经脱保护基反应得到特格拉赞中间体化合物9。本发明专利技术方法以3

【技术实现步骤摘要】
一种特格拉赞中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种特格拉赞中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]特格拉赞，也叫特戈拉赞(Tegoprazan)，其化学结构式如下：
[0003][0004]特格拉赞(Tegoprazan)是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(P
‑
CAB)和氢离子钾离子交换ATP酶(H+/K+ATPase)抑制剂，批准用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎。特格拉赞最初由辉瑞制药研发，后在2008年授权给RaQualia Pharma合作开发。2018年7月获韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市，由CJ HealthCare在韩国上市销售。
[0005]胃食管反流病是一种十分常见的消化道疾病，在人群中发病率很高，主要症状表现是烧心、胸痛、泛酸和反流等，严重时会导致食管炎。调查显示，大约有7％的人几乎每天发生反流症状。目前治疗该类疾病的方法由药物治疗和手术治疗，但都有各自的缺点，所以有必要研制新的治疗该类常见疾病的药物。Tegoprazan是一种钾竞争性酸阻断剂，被认为是目前治疗胃食管反流疾病最先进的药物，因为质子泵抑制剂是最常见的治疗胃食管反流病的药物，而Tegoprazan恰好能克服质子泵抑制剂的缺点。Tegporazan为该类疾病的治疗提供了新的选择，并且一定程度弥补了其他药物的缺点。
[0006]目前，关于合成特格拉赞中间体方法的报道主要有以下几条：
[0007]路线一，中国专利技术专利CN101341149B中公开了下述合成路线，参见式1：
[0008][0009]该路线中，N
‑
{4
‑
溴
‑2‑
硝基
‑6‑
[(苯甲基)氧基]苯基}乙酰胺制备N
‑
{4
‑
氰基
‑2‑
硝基
‑6‑
[(苯甲基)氧基]苯基}乙酰胺的步骤中需要用到的金属氰化物试剂为氰化锌，氰化锌是一种极高毒性的原料，危险性大，易对环境造成长期污染，不利于放大生产。
[0010]路线二：公开号为W02008114123的专利技术专利公开了下述合成路线，参见式2：
[0011][0012]该路线除了使用到贵金属Pd催化剂，还需要用到CO于压力釜中反应，成本高，且CO有毒，存在一定的危险性。
[0013]路线三：公开号为CN101341149B的专利技术专利申请公开了下述合成路线，参见式3：
[0014][0015]该路线使用到NBS溴代物，由于羟基用苄基先保护起来，因此，该步反应存在较多副反应，导致目标产物收率偏低。
[0016]路线四：公开号为CN114249694A的专利技术专利申请公开了下述合成路线，参见式4：
[0017][0018]该路线中的环和步骤使用到氯代丁二酰亚胺，由于羟基用苄基先保护起来，因此，同路线三一样，该步反应存在较多副反应，导致目标产物收率偏低。
[0019]基于上述现有技术中特格拉赞中间体合成路线中存在的问题，本专利技术提出一种特格拉赞中间体的制备方法，用于制备下式5中的特格拉赞中间体，以期解决上述问题。
[0020]
技术实现思路

[0021]本专利技术的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种特格拉赞中间体的制备方法，以3
‑
氟
‑4‑
硝基苯甲酸(化合物1)为起始原料，依次经过缩合、取代、还原、硝化、氨基保护、还原、环和、脱保护基，最终得到目标产物化合物9，反应路线中未使用到贵重金属，成本较低，各步反应步骤均操作安全简单，环境污染小，后处理简单，工业化生产可行性高；与
技术介绍
中反应路线四相比较，本专利技术的一种特格拉赞中间体的制备方法，首先，在步骤S2中，化合物2与苄醇反应得到具有羟基保护作用的化合物3，苄醇相对于溴化苄温和性好，适合放大生产；其次，步骤S7中的环合反应操作简单，更有利于工业化生产。
[0022]为实现上述目的，本专利技术的技术方案是设计一种特格拉赞中间体的制备方法，其合成路线如下式6所示，
[0023][0024]包括如下步骤：
[0025]S1：化合物1与二甲胺盐酸盐在酰胺化试剂条件下，反应制备得到化合物2；
[0026]S2：化合物2在碱性条件下，与苄醇反应制备得到化合物3；
[0027]S3：化合物3经还原反应制备得到化合物4；
[0028]S4：化合物4经硝化反应制备得到化合物5；
[0029]S5：化合物5经氨基保护得到化合物6；
[0030]S6：化合物6经还原反应制备得到化合物7；
[0031]S7：化合物7经环和反应制备得到化合物8；
[0032]S8：化合物8经脱保护基反应制备得到特格拉赞中间体化合物9。
[0033]优选的技术方案是，所述的步骤S1具体操作为：以化合物1和二甲胺盐酸盐为原料，于碱、酰胺化试剂存在的溶剂中反应，制备得到化合物2，其中化合物1与二甲胺盐酸盐、碱、酰胺化试剂的摩尔投料比为1:1:2:1，化合物1与溶剂的质量投料比为1:2～3，反应温度为0～30℃，反应时间为1～2h。
[0034]进一步优选的技术方案有，所述的步骤S1中：所用的酰胺化试剂为1,1'
‑
羰基二咪唑、六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N,N
‑
二异丙基碳二亚胺、二环己基甲烷二亚胺和1
‑
丙基磷酸环酐中的一种，所用的碱为N,N
‑
二异丙基乙胺或三乙胺，所用的溶剂为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种，反应温度为20～30℃，反应时间为1～2h。
[0035]优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，所用的碱为氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠中的一种，所用的溶剂为四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种，化合物2与苄醇、碱、溶剂的质量投料比为1:0.5～1:0.2～0.6：6～8，反应温度为0～30℃，反应时间为0.5～1h。
[0036]优选的技术方案还有，所述的步骤S3中，所用的还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、水合肼中的一种，所用的溶剂为甲醇
‑
水、乙醇
‑
水、异丙醇
‑
水混合体系中的一种，化合物3与还原剂、溶剂的质量投料比为1：2～3：6～8，反应温度为50～80℃，反应时间为4～6h。
[0037]优选的技术方案还有，所述的步骤S4中，所用的硝化试剂为浓硫酸
‑
硝酸钾、浓硫酸
‑
硝酸钠、浓硝酸
‑
浓硫酸、浓硝酸
‑
冰醋酸混合体系中的一种，化合物4与硝化试剂的质量投料比为1:2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线如下式6所示，包括如下步骤：S1：化合物1与二甲胺盐酸盐在酰胺化试剂条件下，反应制备得到化合物2；S2：化合物2在碱性条件下，与苄醇反应制备得到化合物3；S3：化合物3经还原反应制备得到化合物4；S4：化合物4经硝化反应制备得到化合物5；S5：化合物5经氨基保护得到化合物6；S6：化合物6经还原反应制备得到化合物7；S7：化合物7经环和反应制备得到化合物8；S8：化合物8经脱保护基反应制备得到特格拉赞中间体化合物9。2.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1具体操作为：以化合物1和二甲胺盐酸盐为原料，于碱、酰胺化试剂存在的溶剂中反应，制备得到化合物2，其中化合物1与二甲胺盐酸盐、碱、酰胺化试剂的摩尔投料比为1:1:2:1，化合物1与溶剂的质量投料比为1:2～3，反应温度为0～30℃，反应时间为1～2h。3.如权利要求2所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中：所用的酰胺化试剂为1,1'
‑
羰基二咪唑、六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N,N
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二异丙基碳二亚胺、二环己基甲烷二亚胺和1
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丙基磷酸环酐中的一种，所用的碱为N,N
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二异丙基乙胺或三乙胺，所用的溶剂为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种，反应温度为20～30℃，反应时间为1～2h。4.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中，所用的碱为氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠中的一种，所用的溶剂为四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种，化合物2与苄醇、碱、溶剂的质量投料比为1:0.5～1:0.2～0.6：6～8，反应温度为
0～30℃，反应时间为0.5～1h。5.如权利要求1所述的特格拉赞中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3中，所用的还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、氯化...

【专利技术属性】
技术研发人员：张文超，陈剑，吕列超，汤吉，
申请(专利权)人：常州佳德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：