一种4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉的制备方法。

技术介绍

[0002]络氨酸激酶是一组催化蛋白质络氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体络氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等。
[0003]盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c
‑
Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，目前已上市。德立替尼是同时靶向成纤维细胞生长因子受体1
‑
2(FGFR1
‑
2)和内皮生长因子受体1
‑
3(VEGFR1
‑
3)的受体酪氨酸激酶抑制剂，在特异治疗FGFR1
‑
2依赖型肿瘤的同时，还具有广泛的抑制肿瘤新生血管生成的作用。其中，盐酸安罗替尼的结构如下式1所示；德立替尼的结构如下式2所示。
[0004][0005]4‑
氯
‑6‑r/>甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉可作为上述制备抗肿瘤药物盐酸安罗替尼和德立替尼药物分子合成的关键中间体。
[0006]关于中间体4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉的制备方法有如下报导，现有方法一：FORSYTH，Tim
‑
otly，patrick.MAC，Morrison,B.等人在专利WO2006108059A1中公布：用4
‑
苄氧基
‑3‑
甲氧基苯乙酮为原料，以硫酸为溶剂，与硝酸在低温0℃进行硝化制备得1
‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯基)乙酮，再用铁粉和醋酸胺作用下还原，得到(E)
‑1‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
氨基苯基)
‑3‑
(二甲基氨基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮，再在乙二醇二甲醚和甲醇钠作用下环合得到7
‑
苄氧基
‑6‑
甲氧基
‑
1H
‑
喹啉
‑4‑
酮；再经氯代可得4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉，具体反应路线如下式3所示：
[0007][0008]该制备工艺路线长，该反应采取强碱环合的方法，需要无水条件，工业化成本高；采用铁粉还原硝基的方法，会生成大量的工业废渣，会带来严重的环境污染问题，工业化制备成本高。
[0009]现有方法二：专利Acta Chimica Hungarica,112(z)，241
‑
7；1983；U.S.20100239576；WO2005121125A1，报道了类似化合物的合成方法，该方法以3,4
‑
二甲氧基苯胺为起始原料，与乙氧亚甲基丙二酸酯经亲核取代反应制备得化合物，在二苯醚
‑
联苯中经250℃加热反应数h，得到4
‑
羟基喹啉
‑3‑
甲酸乙酯化合物，再经过加热脱羧制备得4
‑
羟基喹啉化合物，最后经三氯化磷氯代得到4
‑
氯
‑
6,7
‑
二甲氧基喹啉。或以3,4
‑
二甲氧基苯胺与乙氧亚甲基米氏酸经亲核加成制备得化合物，在二苯醚
‑
联苯中经250℃加热反应数h，得到4
‑
羟基喹啉，最后经三氯氧磷氯代可得4
‑
氯
‑
6,7
‑
二甲氧基喹啉，其具体合成路线如下式4所示：
[0010][0011]该制备路线需要采取高温环合方法，由于反应温度很高，会生成难溶性杂质，造成产品难以纯化，收率较低。另外采用二苯醚
‑
联苯为溶剂，用量较大(约为原料的20倍质量)、沸点为260℃，难以回收；二苯醚
‑
联苯价格相对较高且刺激性较大，会对操作人员和环境有较大危害。因此，高温环合的方法，对于放大生成不利。
[0012]现有方法三：上海工程技术大学的朱春平等人在中国专利申请CN106008336A中，报道一种4
‑
氯
‑
6,7
‑
二甲氧基喹啉的制备方法，以3,4
‑
二甲氧基苯乙酮为原料，经硝酸硝化制备得到2
‑
硝基
‑
4,5
‑
二甲氧基苯乙酮，再与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合，经催化氢
化高温高压的情况发生还原环合制备得4
‑
羟基
‑
6,7
‑
二甲氧基喹啉；经氯代得到4
‑
氯
‑
6,7
‑
二甲氧基喹啉，其具体合成路线如下式5所示：
[0013][0014]该方法需经过氢化高温高压的条件进行还原环合的反应条件，通过高温后产生难易去除的杂质，且对反应设备要求较高，属于高危工艺。
[0015]基于现有技术方法存在的缺陷，本专利技术提出一种新的制备4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉的方法，以提高4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉的生产效率。

技术实现思路

[0016]本专利技术的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉的制备方法，以1
‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯基)乙酮为起始原料，经过烯胺化、还原环合、氯代反应制备得4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉，反应原料易得，不需高温高压，常压即可操作，反应条件温和，工艺简洁，操作简便，收率高，成本低，适合工业化放大生产。
[0017]为实现上述目的，本专利技术的技术方案是设计一种4
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：1
‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯基)乙酮与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合制备制得到(E)
‑1‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯基)
‑3‑
(二甲基氨基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮；S2：(E)
‑1‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯基)
‑3‑
(二甲基氨基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮经强还原环合剂还原反应后分子发生还原环合制备得到7
‑
苄氧基
‑6‑
甲氧基
‑
1H
‑
喹啉
‑4‑
酮；S3：7
‑
苄氧基
‑6‑
甲氧基
‑
1H
‑
喹啉
‑4‑
酮经氯代反应得到4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉。2.如权利要求1所述的4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1具体操作为：将1
‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯基)乙酮与第一溶剂混合，并加入N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛，于50
‑
140℃下反应1
‑
18h。3.如权利要求2所述的4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中，第一溶剂为甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃中的一种，1
‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯基)乙酮与第一溶剂的质量投料比为1:0.1
‑
3，1
‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯基)乙酮与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔投料比为1:1
‑
4，反应温度为80
‑
125℃，反应时间为2
‑
8h。4.如权利要求3所述的4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中，1
‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯基)乙酮与第一溶剂的质量投料比为1:1
‑
2，1
‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯基)乙酮与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔投料比为1:1.2
‑
3。5.如权利要求1所述的4
‑
氯
‑6‑
甲氧基
‑7‑
苄氧基喹啉的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2具体操作为：将(E)
‑1‑
(4
‑
(苄氧基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
硝基苯基)
‑3‑
(二甲基氨基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮与第二溶剂混合，加入强还原环合剂搅拌均匀，在10
‑
100℃下反应1
‑
24h。...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，张文超，张超，
申请(专利权)人：常州佳德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：