一种N-（3-甘氨酰-2-甲氧基-5-苯氧基苯基）甲烷磺酰胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
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(3
‑
甘氨酰
‑2‑
甲氧基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种N
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(3
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法。

技术介绍

[0002]类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。艾拉莫德是治疗类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)的新型药物，其可显著降低炎症反应，不仅能选择性抑制环氧化酶COX
‑
2，而且能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白的产生，具有自身免疫调节作用，且起效迅速，比现有药物疗效更好、不良反应更小，对其他药物无效的患者亦有效。
[0003]艾拉莫德传统合成方法的合成路线为：以4
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氯
‑3‑
硝基苯甲醚与苯酚发生亲核取代，后依次经铁粉还原硝基、甲磺酰化、盖特曼
‑
科赫反应、甲酰化、甲氧基脱甲基化、环合7步反应制得。另外，艾拉莫德的合成研究[J].汪燕翔等,中国新药杂志,2006，15(23)：2043.报道了一种新的通过N
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(3
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基r/>‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)作为中间体制备艾拉莫德(化合物
Ⅴ
)的方法，反应路线参见式1：
[0004][0005]N
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(3
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的合成过程为：以硝基苯为溶剂，加入三氯化铝和氨基乙腈盐酸盐，将反应升温至40℃保温搅拌1h，然后将反应液置于冰浴中降温至10℃搅拌投入4
‑
酚氧基
‑3‑
甲磺酰氨胺基苯甲醚，在35℃以下通入干燥饱和的氯化氢气体10h至反应完全；然后，将反应液倒入一定量的4mol/L的冰盐酸中，生成黄色固体，依次经抽滤、乙酸乙酯和异丙醇洗涤、干燥，得淡黄色目标产物(化合物I))。其中，硝基苯属于易制爆化学品，不仅气味大，而且毒性也大，属于2B类致癌物，对环境污染大。鉴于此，本专利技术提出一种新的制备艾拉莫德中间体N
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(3
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的方法，以期解决上述技术问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种N
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甘氨酰
‑2‑
甲氧
基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法，以N
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(5
‑
甲氧基
‑2‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺为原料，经傅克酰基化反应，再通过盖布瑞尔伯胺合成反应得到N
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(3
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺，整体操作简单易行，经济实用性高；通过更换合成路线，避免使用硝基苯，减少了对操作人员及环境的伤害；合成过程中各步骤所用试剂均为非易制爆化学品，反应条件温和，无需长时间通氯化氢气体，降低设备要求。
[0007]为实现上述目的，本专利技术的技术方案是设计N
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(3
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺，包括如下步骤：
[0008]S1：以N
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(5
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甲氧基
‑2‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物I)与氯乙酰氯为原料、三氯化铝为催化剂，于溶剂中经傅
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克酰基化反应制备得到化合物II；
[0009]S2：以步骤S1制备的化合物II与邻苯二甲酰亚胺为原料，于碱性物质存在的溶剂中经盖布瑞尔伯胺合成反应制备得到化合物Ⅲ；
[0010]S3：将步骤S2制备的化合物Ⅲ于无机碱液中经水解反应得到N
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(3
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)。
[0011]优选的技术方案是，所述的步骤S1中，N
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(5
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甲氧基
‑2‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺、氯乙酰氯、三氯化铝的摩尔投料比为1∶1～2∶2～3，反应温度为20℃～40℃，反应时间为2～4h，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种。
[0012]进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S1中，N
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(5
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甲氧基
‑2‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺、氯乙酰氯、三氯化铝的摩尔投料比为1∶1.2～1.5∶2～3。
[0013]优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，化合物II与邻苯二甲酰亚胺的摩尔投料比为1∶1～2，反应温度为20℃～80℃，反应时间为8～24h，碱性物质为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾中的一种，碱性物质与邻苯二甲酰亚胺的摩尔投料比为1∶1，溶剂为DMF、乙腈中的一种。
[0014]进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，化合物II与邻苯二甲酰亚胺的摩尔投料比为1∶1.1～1.2。
[0015]优选的技术方案还有，所述的步骤S3中，反应温度为20℃～60℃，反应时间为2～6h，无机碱液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种，无机碱液的溶质质量浓度为5～20％。
[0016]本专利技术的优点和有益效果在于：
[0017]1、本专利技术提供了一种制备N
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甘氨酰
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甲氧基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的新方法，以N
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(5
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甲氧基
‑2‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺为原料，经傅克酰基化反应，再通过盖布瑞尔伯胺合成反应得到N
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(3
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺，整体操作简单易行，经济实用性高。
[0018]2、本专利技术的一种N
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(3
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基
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苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法，通过更换合成路线，避免使用硝基苯，减少了对操作人员及环境的伤害。
[0019]3、本专利技术的一种N
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(3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基
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苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：以N
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(5
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甲氧基
‑2‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物I)与氯乙酰氯为原料、三氯化铝为催化剂，于溶剂中经傅
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克酰基化反应制备得到化合物II；S2：以步骤S1制备的化合物II与邻苯二甲酰亚胺为原料，于碱性物质存在的溶剂中经盖布瑞尔伯胺合成反应制备得到化合物Ⅲ；S3：将步骤S2制备的化合物Ⅲ于无机碱液中经水解反应得到N
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(3
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺(化合物Ⅳ)。2.如权利要求1所述的N
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(3
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甘氨酰
‑2‑
甲氧基
‑5‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中，N
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(5
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甲氧基
‑2‑
苯氧基苯基)甲烷磺酰胺、氯乙酰氯、三氯化铝的摩尔投料比为1∶1～2∶2～3，反应温度为20℃～40℃，反应时间为2～4h，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种。3.如权利要求2所述的N
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(3
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甘氨酰
‑2‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张超，陈剑，吕列超，邵翀，
申请(专利权)人：常州佳德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：