一种替米沙坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替米沙坦中间体2

【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，涉及一种替米沙坦中间体的制备方法，具体涉及一种替米沙坦中间体2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
(1'
‑
甲基苯并咪唑
‑2‑
基)苯并咪唑(简称：双咪唑)的制备方法。

技术介绍

[0002]替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(ATⅠ型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压，既可以单独使用，也可以与其他抗高血压药物联合使用。替米沙坦是由德国Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司开发，于1999年首次在美国上市，2000年在澳大利亚、比利时、英国上市，2002年在我国进口上市。
[0003]替米沙坦(Telmisartan)，英文商品名为Micardis，化学名为：4
′‑
[(1,4
′‑
二甲基
‑2′‑
丙基[2,6
′‑
二
‑
1H
‑
苯并咪唑]‑1′‑
基)甲基]‑
[1,1
′‑
二联苯基]‑2‑
羧酸，CAS号：144701
‑
48
‑
4。替米沙坦结构式如下：
[0004][0005]目前，制备替米沙坦的主要工艺由2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
(1'
‑
甲基苯并咪唑
‑2‑
基)苯并咪唑(即双咪唑)和4
′‑
溴甲基联苯
‑2‑
羧酸酯(R＝CH3、C2H5)缩合、水解制得，或由2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
(1'
‑
甲基苯并咪唑
‑2‑
基)苯并咪唑(简称：双咪唑)和2
‑
氰基
‑4′‑
溴甲基联苯缩合、水解制得。4
′‑
溴甲基联苯
‑2‑
羧酸酯和2
‑
氰基
‑4′‑
溴甲基联苯均易于获得，而且成本相对较低、工艺简单；而双咪唑合成工艺相对较难。目前，围绕双咪唑或制备双咪唑的中间体2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
羧基苯并咪唑(简称：单咪唑)合成的路线较多，归纳起来主要包括如下几种方法：
[0006]由徐强等发表的论文“替米沙坦关键中间体的合成工艺改进”以邻甲基苯胺为原料，经丁酰化、氯甲基化、Sommelet反应、环合、硝化、还原环合制得替米沙坦关键中间体双咪唑，7步反应总收率为27.5％(以邻甲基苯胺计)。该方法路线长，总摩尔收率低，且工艺涉及硝化、还原反应，对环境污染大，不适合工业化生产，以该工艺制备双咪唑，无市场竞争力。
[0007][0008]专利CN109320461A公开了一种2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
羧基苯并咪唑的制备方法，即在温度0
‑
35℃下的盐酸、乙醇体系中，丁腈在无水氯化氢气体的作用下制备得到中间体V和中间体IV的混合物；在碱存在下，中间体V转变为中间体IV，中间体IV与3
‑
甲基
‑4‑
氨基苯甲酸(化合物III)反应制得中间体II；中间体II再与次氯酸钠溶液反应得2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
羧基苯并咪唑(单咪唑)。该路线中，中间体V制备过程中采用氯化氢气体，对设备腐蚀性极强，且氯化氢气体难以采购和运输，不适合工业化生产。此外，经试验证实，中间体IV亚胺酯极不稳定，容易变质，生产中难以控制。
[0009][0010]专利申请CN104610161A以3
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑
苯甲酸为原料，依次经酯化、还原、酰化、硝化、还原、环合反应得到2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
羧基苯并咪唑，然后在多聚磷酸的作用下与N
‑
甲基邻苯二胺盐酸盐缩合得到2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
[1
‑
甲基苯并咪唑
‑2‑
基]苯并咪唑。该路线共八步，反应路线过长，总摩尔收率为34.6％，收率偏低。反应中涉及离子液体1
‑
正丁基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐[bmim]BF4，有强刺激性，使用中存在安全隐患，不适合工业化生产。
[0011][0012]综上，目前双咪唑制备工艺的主要特点如下：
[0013](1)、路线过长，操作复杂，制备周期长；
[0014](2)、工艺因为路线长，总摩尔收率偏低，成本高；
[0015](3)、反应中涉及难以采购或运输的物料，难以实现生产；
[0016](4)、反应中涉及三废高、污染较大的化合物，导致生产中三废处理费用高，总成本高，无市场竞争力；
[0017](5)、工艺路线中涉及稳定性差、难以保存的中间体，工艺难以控制，无法实现工业化生产。
[0018]因此，本领域亟需一种操作简单、收率高、成本低、更适合工业化生产的替米沙坦中间体双咪唑的制备方法。

技术实现思路

[0019]本专利技术的目的是为了克服现有替米沙坦中间体双咪唑的制备方法路线过长、收率偏低，操作复杂、三废高等不适合工业化生产等缺陷，提供了一种原料便宜、易得、毒性小、工艺三废少、路线简短且适合工业化生产的双咪唑制备方法，该方法总摩尔收率高达85％以上。
[0020]本专利技术的目的通过以下技术方案实现的：
[0021]一种替米沙坦中间体2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
(1'
‑
甲基苯并咪唑
‑2‑
基)苯并咪唑的制备方法，合成路线如下：
[0022][0023]包括：
[0024]步骤(1)、以3
‑
甲基
‑4‑
氨基苯甲酸和正丁腈为起始原料，在路易斯酸存在的条件下，经Pinner反应“一锅法”制得4
‑
丁酰亚胺
‑3‑
甲基苯甲酸(简称：中间体1)；
[0025]步骤(2)、在次氯酸盐和碱的作用下，4
‑
丁酰亚胺
‑3‑
甲基苯甲酸经“一锅法”环合反应、再经酸化处理制得4
‑
甲基
‑2‑
丙基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸(简称：中间体2)；
[0026]步骤(3)、在酸性条件下，4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦中间体2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
(1'
‑
甲基苯并咪唑
‑2‑
基)苯并咪唑的制备方法，其特征在于：合成路线如下：包括：步骤(1)、以3
‑
甲基
‑4‑
氨基苯甲酸和正丁腈为起始原料，在路易斯酸存在的条件下，经Pinner反应“一锅法”制得4
‑
丁酰亚胺
‑3‑
甲基苯甲酸；步骤(2)、在次氯酸盐和碱的作用下，4
‑
丁酰亚胺
‑3‑
甲基苯甲酸经“一锅法”环合反应、再经酸化处理制得4
‑
甲基
‑2‑
丙基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸；步骤(3)、在酸性条件下，4
‑
甲基
‑2‑
丙基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羧酸与N
‑
甲基邻苯二胺盐酸盐发生环合反应制得2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
(1'
‑
甲基苯并咪唑
‑2‑
基)苯并咪唑。2.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
(1'
‑
甲基苯并咪唑
‑2‑
基)苯并咪唑的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，丁腈和4
‑
氨基
‑3‑
甲基苯甲酸的重量比为≥5:1，优选为5:1～15:1；所述的4
‑
氨基
‑3‑
甲基苯甲酸与路易斯酸的摩尔比为1:1～1:5。3.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
(1'
‑
甲基苯并咪唑
‑2‑
基)苯并咪唑的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的路易斯酸为三氯化铝、氯化锌、四氯化锡中的一种。4.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体2
‑
正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
(1'
‑
甲基苯并咪唑
‑2‑
基)苯并咪唑的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的Pinner反应的温度为80～130℃。5.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体2
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正丙基
‑4‑
甲基
‑6‑
(1'
‑
甲基苯并咪唑
‑2‑
基)苯并咪唑的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，在温度0～20℃下，将3
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甲基
‑4‑

【专利技术属性】
技术研发人员：黄双，徐强，李维思，桂清，刘垚，袁涛，
申请(专利权)人：南京红太阳医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：