一种替米沙坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替米沙坦中间体的制备方法，包括：以大极性溶剂为反应溶剂，以2

【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，涉及一种替米沙坦中间体的制备方法，具体涉及一种替米沙坦中间体2
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正丙基
‑4‑
甲基
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(1'
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甲基苯并咪唑
‑2‑
基)苯并咪唑的制备方法。

技术介绍

[0002]替米沙坦(式VI)是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(ATⅠ型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压。替代血管紧张素Ⅱ受体与ATⅠ受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在ATⅠ受体位点无任何部位激动剂效应，选择性与ATⅠ受体结合，该结合作用持久。对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。
[0003]目前替米沙坦的主要合成路线为：
[0004][0005]以化合物I(化学名称：2
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正丙基
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甲基
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(1'
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甲基苯并咪唑
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基)苯并咪唑)与化合物IV(R选自甲基、乙基、异丙基)反应，生成替米沙坦酯(式V)，然后水解生成替米沙坦，重结晶得到替米沙坦成品。
[0006]化合物I作为合成替米沙坦的重要中间体，常用的方法是以2
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正丙基
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甲基
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羧酸苯并咪唑(式II)与N
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甲基邻苯二胺盐酸盐(式III)为起始物料，在多聚磷酸(PPA)或五氧化二磷存在的条件下，150℃～155℃高温环合反应得到的，合成路线如下：
[0007][0008]无论是采用多聚磷酸还是五氧化二磷，都会产生大量含磷废水。此外，多聚磷酸既作为溶剂又作为反应物，用量大，由于其粘度大，工业化生产中搅拌比较困难，反应后产物溶于溶液中，需要用碱中和后才能得到目标物的粗品，导致产生大量的三废；而五氧化二磷
反应中会放出大量热，有冲料危险，且反应后同样需要用大量碱中和反应，三废量大。再者，不论是多聚磷酸还是五氧化二磷参与反应，一般都需要10h以上才可反应完全，反应时间长，能耗高。最后，采用聚磷酸或五氧化二磷参与反应，得到的化合物I的粗品纯度差，需要多次精制纯度方可达到99％以上，成本高、收率(≤70％)低。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是针对替米沙坦中间体(即2
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正丙基
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甲基
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(1'
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甲基苯并咪唑
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基)苯并咪唑)现有工艺存在的问题，提供一种操作简单、反应时间短、纯度高、收率高、环境友好并适合于工业化生产的替米沙坦中间体的制备方法。
[0010]本专利技术的技术方案为：
[0011]一种替米沙坦中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0012]步骤(1)、以大极性溶剂为反应溶剂，以2
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正丙基
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甲基
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羧酸苯并咪唑(式II)和N
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甲基邻苯二胺盐酸盐(式III)为反应原料，在酰化剂存在的条件下，反应得到含化合物I的反应液；
[0013]步骤(2)、采用碱调节反应液的pH至5～10，析出固体，过滤，得到式I所示的替米沙坦中间体。
[0014][0015]步骤(1)中，所述的2
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正丙基
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甲基
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羧酸苯并咪唑和N
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甲基邻苯二胺盐酸盐的摩尔比为1.0:0.5～1.0:4.0，优选为1.0:1.1～1.0:4.0，进一步优选为1.0:2.0～1.0:4.0。
[0016]所述的大极性溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N
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甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、1,4
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二氧六环中的一种或几种；优选为N
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甲基吡咯烷酮。
[0017]所述的酰化剂为有机酰卤或无机酰卤，优选为草酰氯、苯甲酰氯、氯化亚砜等。
[0018]所述的酰化剂与2
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正丙基
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甲基
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羧酸苯并咪唑的摩尔比为0.8:1.0～10.0:1.0，优选为0.8:1.0～5.0:1.0，进一步优选为0.8:1.0～1.5:1.0。
[0019]反应温度为40℃～体系回流温度。
[0020]具体包括：将2
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正丙基
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甲基
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羧酸苯并咪唑溶于反应溶剂中，搅拌下滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至40～60℃反应1～3h；再加入N
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甲基邻苯二胺盐酸盐，在40℃～体系回流温度下反应3～4h。
[0021]步骤(2)中，作为进一步优选技术方案，往反应液中加入反应溶剂1～2倍体积量的水，再采用碱调节pH至5～10。水是不良溶剂，加水后碱化可以使产品析晶；若pH低于5，则会导致收率降低，若pH高于10，则会导致析出杂质。
[0022]所述的碱为氢氧化钠或其溶液、氢氧化钾或其溶液、碳酸钠或其溶液、碳酸钾或其溶液、碳酸氢钠或其溶液、碳酸氢钾或其溶液、氨水(含气体形式)中的一种。
[0023]本专利技术的有益效果：
[0024](1)、本专利技术采用一条全新机理的合成反应路线，避免含磷溶剂和试剂的使用，原辅料均市场易得且便宜，且仅涉及一种有机溶剂的使用，并能回收套用，为绿色环保型工艺；
[0025](2)、与现有至少为2步反应步骤或高温反应时间长达10h以上，本专利技术“一锅法”酰化、环合反应仅需1～4h，制造成本更低、更适合于生产；
[0026](3)、本专利技术总摩尔收率为90％以上，纯度为99％以上，较现有工艺收率(≤70％)明显高，且无需精制即可得高纯度的目标产物，原材料成本更低，更有利该产品的市场化。
具体实施方式
[0027]下面通过具体实施方式对本专利技术的技术方案作进一步说明。
[0028]实施例1
[0029]往3L反应瓶中加入218g(1.0mol)2
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正丙基
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甲基
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羧酸苯并咪唑、200mL N,N
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二甲基甲酰胺，搅拌下滴加94g(0.8mol)氯化亚砜，滴加完毕，升温至40℃反应3h；加入98g(0.5mol)N
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甲基邻苯二胺盐酸盐，升温至135℃反应3h，降温至室温，向体系中加入200mL水，用30％的氢氧化钠溶液调节pH至5，室温搅拌2h，抽滤，60℃减压干燥得到类白色固体291g，即为2
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正丙基
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甲基
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甲基苯并咪唑
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基)苯并咪唑，摩尔收率91％，HPLC纯度99.5％。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤(1)、以大极性溶剂为反应溶剂，以2
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正丙基
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甲基
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羧酸苯并咪唑和N
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甲基邻苯二胺盐酸盐为反应原料，在酰化剂存在的条件下，反应得到含化合物I的反应液；步骤(2)、采用碱调节反应液的pH至5～10，析出固体，过滤，得到式I所示的替米沙坦中间体；2.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的2
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正丙基
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甲基
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羧酸苯并咪唑和N
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甲基邻苯二胺盐酸盐的摩尔比为1.0:0.5～1.0:4.0。3.根据权利要求2所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的2
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正丙基
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甲基
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羧酸苯并咪唑和N
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甲基邻苯二胺盐酸盐的摩尔比为1.0:1.1～1.0:4.0，优选为1.0:2.0～1.0:4.0。4.根据权利要求1所述的替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的大极性溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
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甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4
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二氧六环中的一种或几种；反应温...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐强，张国栋，黄双，李维思，薛谊，陈国萍，
申请(专利权)人：南京红太阳医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：