2-吲哚酮衍生物及其开环衍生物及合成方法与用途技术

2‑吲哚酮衍生物及其开环衍生物及其合成途径及用途，本发明专利技术属于药物技术领域。涉及结构通式(Ⅰ)及其开环衍生物(Ⅱ)。X为CO(CH

2 oxindole derivatives and open ring derivatives and synthesis method and application thereof

2 oxindole derivatives and open ring derivatives and synthesis pathway and the purpose of the invention belongs to the technical field of medicine. Involving structural formula (I) and ring opening derivatives (II). X is CO (CH

【技术实现步骤摘要】
2-吲哚酮衍生物及其开环衍生物及合成方法与用途
本专利技术属药物
，涉及结构新颖的2-吲哚酮衍生物及其开环衍生物及合成方法和在医学上的应用。
技术介绍
阿尔兹海默症(Alzheimer’sdisease,AD)是一种病程冗长、进行性退化性致死性中枢神经系统紊乱症。其病理特征主要为出现大面积大脑皮质萎缩，神经元之间形成由不溶性的Aβ构成的老年斑(senileplaques，SP)，脑神经细胞内tau蛋白异常聚集、神经元死亡等。主要临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等。国际阿尔茨海默症协会在2015年发布的《2015年全球阿尔茨海默症报告》显示，到2050年，全球各地患老年痴呆症的人数，将从当前的4700万人增加两倍多，达到1.32亿人。目前它已成为继肿瘤、心血管疾病之后居第3位的致死性疾病，因此研究新型高效的抗AD药物具有重大的医学和社会意义。AD的发病机制复杂，随着分子生物学的不断发展及AD相关研究的不断深入，许多认可度高的AD发病机制已经被提出，这也为抗AD药物的设计和研发奠定了基础。目前认可比较高的AD发病假说有：胆碱能假说、自由基假说、Tau蛋白假说、基因假说、炎症假说、氧化不平衡假说、Aβ淀粉样蛋白假说等。近年研究发现磷酸二酯酶5与AD患者脑内Aβ沉积、Tau蛋白高度磷酸化及学习记忆功能障碍等密切相关，其抑制剂能明显提高AD患者学习记忆能力，其机制与改善脑血管功能失调、促进神经递质释放、促进神经再生等有关。目前在临床上有四个可用的乙酰胆碱酯酶抑制剂类抗AD药物，分别是他克林、多奈哌齐、加兰他敏及利斯的明。乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱酯酶的水解能力，进而间接地提高中枢神经系统的胆碱能水平。另一个非常新颖的乙酰胆碱酯酶抑制剂分子石杉碱甲(HuperizineA)，它是从中国苔藓灌木蛇足石杉中分离得到的天然生物碱，具有一定程度的神经保护作用及抑制淀粉样前体蛋白(APP)水解的作用，是于1996年中国政府唯一批准的抗老年痴呆药物。美金刚是临床上市的NMDA(N-甲基-D-门冬氨酸)受体拮抗剂类药物。2015年中国专利CN104529866A、CN105367472A公开了吲哚衍生物、吲哚啉衍生物及其在医学上的用途，所专利技术的化合物及其组合物对5-HT6有较好的亲和能力，可以作为与5-HT6有关的中枢神经系统疾病、胃肠道病症或肥胖症，特别是阿尔茨海默症的治疗药物，但没有公开对乙酰胆碱酯酶或磷酸二酯酶5的抑制活性。2002年专利CN1309641A公开了一类N-(吲哚羰基)哌嗪衍生物，所专利技术化合物及其药剂作为强效5-HT2A拮抗剂，适用于治疗精神病、精神分裂症、抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病等，但也没有公开对乙酰胆碱酯酶或磷酸二酯酶5的抑制活性。2015年专利CN104774193A公开了一类吲哚酮类化合物、其制备方法及医药用途。所专利技术的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐对蛋白激酶的活性具有调节作用，可以抑制多种蛋白络氨酸激酶的活性，对多种肿瘤的增殖具有抑制作用，但并未公开其作为阿尔茨海默症的治疗作用。以上提到的相关化合物结构不包括在本专利技术的内容中。AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，上述提到的单一靶点药物只能减轻AD症状，且持续单一用药会带来疗效下降及副作用增加的诸多问题，因此研究人员提出了“多靶点导向药物”(Multitarget-directedligands，MTDLs)策略来研究抗神经退行性疾病药物。本专利技术提供了一系列2-吲哚酮衍生物及其开环衍生物，具有三段式芳香结构，结构新颖多样化，具有良好的乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶5抑制剂活性，可进一步开发为阿尔茨海默症新型高效的双靶点治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶5抑制活性的新型2-吲哚酮衍生物及其开环衍生物，可作为治疗阿尔茨海默症的双靶点治疗药物，具体涉及一类三段式芳香结构的2-吲哚酮衍生物及其开环衍生物。本专利技术的另一目的是为提供上述具有三段式芳香结构特点的2-吲哚酮衍生物及及其开环衍生物的制备方法。本专利技术合成了具有通式(Ⅰ)的化合物。X为CO(CH2)n-1，n＝1-10或者CO(CH2)n-1NH，n＝1-10。Y为CO、CH2。R1，R2，R3，R4，R5为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、SH、NH2、COOR、R、OR、SR、NHR、CH2NHR、NR2、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R为C1-6的直链烷基、脂环烷基或杂环烷基或含有取代基的苯基。R6选自NHR、CH2NHR、NR2、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R为C1-6的直链烷基、脂环烷基或杂环烷基或含有取代基的苯基。本专利技术合成了具有通式Ⅱ的化合物R1，R2，R3，R4，R5，R8为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、SH、NH2、COOR、R、OR、SR、NHR、CH2NHR、NR2、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R为C1-6的直链烷基、脂环烷基或杂环烷基或含有取代基的苯基。R7选自NH2、NHR、CH2NHR、NR2、OH、SH、OR、SR，其中R为C1-6的直链烷基、脂环烷基或杂环烷基或含有取代基的苯基。式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中的各类基团可以用生物电子等排体或者同系列基团进行替换。本专利技术的新型2-吲哚酮衍生物的制备方法，其特征是采用苯胺的衍生物为原料，经过Sandmeyer反应，分子内脱水环合，形成2-吲哚酮衍生物，再与酰氯反应成相应酰胺化合物，或者与苄溴反应，产物再经过酯化或者用NBS进行溴代后与胺反应得到相应的产物。本专利技术的新型2-吲哚酮开环衍生物的制备方法，依照本专利技术中2-吲哚酮酰胺衍生物的制备方法，将所合成的2-吲哚酮酰胺衍生物与胺、酰氯、醇作用下在1,2-二氯乙烷中，0℃-80℃不同条件下反应即可得到相应产物。式(Ⅰ)结构具体反应步骤为：式(Ⅱ)结构化合物反应步骤为：本专利技术所涉及的新型化合物通过体外乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶5抑制剂活性实验的药效学研究，结果显示所述化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶5抑制活性，可进一步研制开发成为治疗阿尔茨海默症的新型药物。具体实施方式以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。实施例11-苯甲酰基-5-甲基吲哚-2,3-二酮(I1)的制备5-甲基吲哚-2,3-二酮的制备(Ⅲ)在圆底烧瓶中加入水合三氯乙醛8.27g和无水硫酸钠39g，加入84mL蒸馏水，搅拌溶解。称取4.95g对甲基苯胺，加入4mL浓盐酸与28mL水溶液，搅拌使之溶解，缓慢滴加至体系中，称取盐酸羟胺10g用46mL水溶解，快速加入反应体系，在80-90℃水浴下反应2h。经约一个小时冷却后，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得棕黄色固体(无需提纯直接进行下一步反应)。在圆底烧瓶中加入浓硫酸20mL，于50℃分批加入完全干燥的上步产物(采用外部冷却控制反应温度在60-70℃，约30min加入完成)，加入完成后升温至80℃反应15min。冷却至室温后加入120mL冰水，静置1h后出现大量红色固体粉末，抽滤、冰水洗涤、烘干得到红色固体5-甲基吲哚-2,3-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ、式Ⅱ化合物。

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ、式Ⅱ化合物。X为CO(CH2)n-1，n＝1-10或者CO(CH2)n-1NH，n＝1-10。Y为CO、CH2。R1，R2，R3，R4，R5，R8为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SCF3、OH、SH、NH2、COOR、R、OR、SR、NHR、CH2NHR、NR2、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R为C1-6的直链烷基、脂环烷基或杂环烷基或含有取代基的苯基。R6选自NHR、CH2NHR、NR2、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R为C1-6的直链烷基、脂环烷基或杂环烷基或含有取代基的苯基。R7选自NH2、NHR、CH2NHR、NR2、OH、SH、OR、SR，其中R为C1-6的直链烷基、脂环烷基或杂环烷基或含有取代基的苯基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征是具有下述结构的化合物。3.根据权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法，其合成过程如下：其中：R1，R2，R3，R4，R5为各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、SC...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋玉仁，周礼云，赵雄杰，郭冬，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43