尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法技术

本发明专利技术涉及一种尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法，其结构如下：式I：

Neda Knibb impurity compound, preparation method, application and detection method thereof

The invention relates to a nidanibu impurity compound, preparation method, application and detection method, its structure is as follows: I:

【技术实现步骤摘要】
尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法。技术背景尼达尼布乙磺酸盐(NintedanibEsylate)由勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)研发，于2014年10月15日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，后于2014年11月21日获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，再之后又于2015年7月3日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市，由勃林格殷格翰上市销售。NintedanibEsylate是一种多重酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制与特发性肺纤维化(IPF)的发病机制相关的生长因子受体而起作用。先后获批治疗特发性肺纤维化(IPF)和非小细胞肺癌(NSCLC)。在中国尚未上市，2016年7月6日勃林格殷格翰的尼达尼布软胶囊被药品审评中心(CDE)纳入新一批拟优先审评的药品清单。目前，尼达尼布其中一种合成路线：在药物质量控制中，活性物质含量和有关物质含量是非常关键的一环，其杂质主要来源于合成过程和降解。本专利技术在对尼达尼布质量研究中，发现了尼达尼布的一个重要的相关杂质，通过控制相应杂质限度来获得高纯度的尼达尼布，满足药用需要。目前，国内外文献中均无该杂质的公开报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法，通过该杂质的研究来提高尼达尼布质量标准，为尼达尼布的安全用药提供保证。本专利技术通过合成，制备得到较纯的尼达尼布杂质化合物，能够为尼达尼布成品检测提供定性及定量分析的对照品。本专利技术所述的尼达尼布的杂质化合物，其结构如下：式I：式I：为顺反异构体。所述杂质化合物由与哌啶反应，再经过后处理、纯化得到产品，其中R为H、乙酰基或氯乙酰基。反应式如图：所述化合物其中-R为-H时，化合物为3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯；-R为乙酰基时，化合物为N-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯；-R氯乙酰基时，化合物为N-氯乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯。所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；所述反应条件为60℃～80℃加热；所述反应后处理为产物直接析出或以二氯甲烷萃取，并以水洗涤后在醇类溶剂中析出；纯化方式为重结晶。所述杂质化合物的制备方法中反应溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇的一种或几种混合时，产物可直接析出。所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺和醇类溶剂的混合时，产物可直接析出，或以二氯甲烷萃取，并以水洗涤后再在醇类溶剂中析出，所述醇类溶剂指甲醇、乙醇和异丙醇。后处理所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。所述重结晶为以醇类溶剂或醇类溶剂加有机不良溶剂结晶的方法进行纯化。所述重结晶所用的醇类为甲醇、乙醇或异丙醇，所述的有机不良溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。所述杂质化合物纯度大于95％。满足作为杂质对照品的要求，可用作杂质定性及定量研究。重结晶纯化后其纯度可不低于99％。所述的尼达尼布的杂质化合物的应用，尼达尼布的杂质化合物在尼达尼布或乙磺酸尼达尼布制备过程中控制所述杂质化合物的含量低于0.1％。通过控制尼达尼布反应条件与纯化，使该杂质化合物在尼达尼布中含量控制在不高于0.1％。对尼达尼布进一步精制，可使该杂质含量降低至检测限以下(即未检出该杂质)，精制方法包括醇、醇/水、丙酮/水、DMSO/醇重结晶的方式，其中醇类为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。所述尼达尼布的杂质化合物的检测方法，采用高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为磷酸二氢钾溶液和乙腈，进行梯度洗脱，检测波长为245nm。所述尼达尼布的杂质化合物的检测方法，具体为：供试品溶液为：取尼达尼布，流动相A-流动相B的质量比为45:55，超声使溶解并稀释成0.4mg/ml的供试品溶液。对照品溶液为：取杂质化合物，流动相A-流动相B的质量比为45:55，超声使溶解并稀释成20μg/ml的对照品溶液。尼达尼布中杂质化合物的检测方法，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，色谱条件为：(1)色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶。(2)流动相：流动相A为为20mmol/L磷酸二氢钾溶液(磷酸调pH值至3.0)，流动相B为乙腈，进行梯度洗脱；0～35min，流动相A45％，流动相B55％；35～50min，流动相A30％，流动相B70％；50min～60，流动相A25％，流动相B75％；(3)流速：1ml/min。(4)检测波长：245nm。(5)柱温：30℃。(6)进样量：20μl。本专利技术所涉及尼达尼布及该杂质的含量与纯度以高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算得到。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法，通过该杂质的研究来提高尼达尼布质量标准，为尼达尼布的安全用药提供保证。本专利技术通过合成，制备得到较纯的尼达尼布杂质化合物，能够为尼达尼布成品检测提供定性及定量分析的对照品。附图说明图1杂质化合物的MS检测图；图2杂质化合物的H-NMR检测图；图3杂质化合物的C-NMR检测图；图4杂质化合物的HPLC检测图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明。实施例1将3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(8.8g，28mol)和哌啶(4.8g，57mmol)加入甲醇80mL中，于60℃搅拌反应，2～5小时反应毕。反应液冷却，析出固体，将固体过滤，甲醇淋洗，得到黄色固体的杂质化合物8.5g。HPLC检测，产品纯度97.1％。HPLC方法为：取杂质化合物5mg，加入25mL容量瓶中，流动相A-流动相B(45:55)适量超声使溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液。色谱条件为：(1)色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶。(2)流动相：流动相A为为20mmol/L磷酸二氢钾溶液(磷酸调pH值至3.0)，流动相B为乙腈，进行梯度洗脱；0～35min，流动相A45％，流动相B55％；35～50min，流动相A30％，流动相B70％；50～60min，流动相A25％，流动相B75％。(3)流速：1ml/min。(4)检测波长：245nm。(5)柱温：30℃。实施例2将N-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(10g，28mmol)和哌啶(4.8g，57mmol)加入甲醇40mL和N,N-二甲基甲酰胺10mL中，于68℃回流反应，4～7小时反应毕。反应液冷却，加入水100mL,二氯甲烷80mL萃取，饱和氯化钠溶液50mL×2洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压蒸馏，残留物加甲醇30mL析晶，得黄色固体的杂质化合物8.1g。HPLC检测，杂质化合物纯度98.46％。实施例3将N-氯乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲基酯(10g，28mmol)和哌啶(4.8g，57mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺30mL中，于80℃反应，2～4小时反应毕。反应液冷却，加入水100mL,二氯甲烷100mL萃取，饱和氯化钠溶液50m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种尼达尼布的杂质化合物，其特征是，其结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种尼达尼布的杂质化合物，其特征是，其结构如下：2.根据权利要求1所述的尼达尼布的杂质化合物的制备方法，其特征是，所述杂质化合物由与哌啶反应，再经过后处理、纯化得到产品，其中R为H、乙酰基或氯乙酰基。3.根据权利要求2所述的尼达尼布的杂质化合物的制备方法，其特征是，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；所述反应条件为60℃～80℃加热；所述反应后处理为产物直接析出或以二氯甲烷萃取，并以水洗涤后在醇类溶剂中析出；纯化方式为重结晶。4.根据权利要求3所述的尼达尼布的杂质化合物的制备方法，其特征是，后处理所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。5.根据权利要求3所述的尼达尼布的杂质化合物的制备方法，其特征是，所述重结晶为以醇类溶剂或醇类溶剂加有机不良溶剂结晶的方法进行纯化。6.根据权利要求5所述的尼达尼布的杂质化合物的制备方法，其特征是，所述重结晶所用的...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡清文，丛超，王宏光，于志波，
申请(专利权)人：瑞阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37