吲哚衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及吲哚衍生物及其用途；其中，本发明专利技术所述的化合物以及包含该化合物的药物组合物可用于拮抗食欲素受体。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗或预防与食欲素受体相关疾病中的用途。

Indole derivatives and uses thereof

The present invention relates to indole derivatives and their uses, wherein the compounds of the present invention and pharmaceutical compositions comprising the compounds can be used to antagonize orexin receptors. The present invention also relates to methods for preparing such compounds and pharmaceutical compositions, and their use in the treatment or prevention of orexin receptor related diseases.

【技术实现步骤摘要】
吲哚衍生物及其用途专利
本专利技术属于药物
，具体涉及一类取代的吲哚衍生物及其药物组合物，以及所述化合物或药物组合物的用途。更具体地说，本专利技术所述的化合物或药物组合物可作为食欲素受体拮抗剂用于治疗、预防或减轻与食欲素受体相关的疾病。专利技术背景食欲素(orexin)也称为下丘脑泌素、食欲肽，其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘脑泌素-1和下丘脑泌素-2)，是一种由下丘脑分泌的神经肽，其主要的生理作用有：1.调节摄食，食欲素可以明显促进进食，并呈剂量依赖反应，且激活了调节进食的神经元；2.参与能量代谢的调节，食欲素可显著增加代谢率；3.参与睡眠-觉醒的调节，食欲素可抑制快速眼球运动睡眠，延长觉醒时间，阻断食欲素的作用可促进睡眠；4.参与内分泌调节，食欲素对垂体激素内分泌的影响很明显；5.与报酬感、学习和记忆相关；6.促进胃酸分泌；7.促进饮水增多；8.升高血压；9.在奖励系统及药物成瘾机制中起重要作用，等(Piperetal.,Thenovelbrainneuropeptide,orexin-A,modulatesthesleep-wakecycleofrats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730；andSakurai,T.,etal.,Theneuralcircuitoforexin(hypocretin):Maintainingsleepandwakefulness.NatureReviewNeuroscience,2007,8:171181)。食欲素通过作用于食欲素受体(orexinreceptor,OXR)而产生生理效应。食欲素受体是一种G-蛋白偶联受体，有两种类型，分别称为OX1受体和OX2受体，其中OX1受体对食欲素A具有选择性，而OX2受体对食欲素A和食欲素B而言是非选择性受体(SakuraiT.etal.,Orexinsandorexinreceptors:afamilyofhypothalamicneuropeptidesandGprotein-coupledreceptorsthatregulatefeedingbehavior.Cell,1998,92(4):573-585)。OX1受体和OX2受体几乎仅存在于脑组织中，并选择性地表达于大脑中，其中OX1受体以高密度表达于蓝斑(locuscoeruleus)内，其为去甲肾上腺素能神经元的起核，而OX2受体以高密度表达于结节乳头核中，其为组胺能神经元的起核。OX1受体和OX2受体二者的表达可见于中缝核内，其为血清素能神经元的起核，并可见于腹侧被盖区中，其为多巴胺能神经元的起核。此外，OX2受体表达也可见于负责调节快速眼动睡眠的脑干胆碱能神经元中并对其核活动具有影响(Marcus,J.N.etal.,Differentialexpressionoforexinreceptors1and2intheratbrain.J.Comp.Neurol.,2001,435(1):6-25；andTrivedi,P.etal.,DistributionoforexinreceptormRNAintheratbrain.FEBSLett.,1998,438(1-2):71-75)。由此可见，食欲素受体在病理学上具有重要的意义，涉及与多种疾病相关，例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压等。本专利技术提供了一类具有食欲素受体拮抗活性的化合物。该类化合物具有良好的药效活性、理化性质、药代性质和毒理特性，因此，具备较好的临床应用前景。
技术实现思路
以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本专利技术提供了一类具有食欲素受体拮抗活性的化合物，具体涉及吲哚衍生物，及其药物组合物。本专利技术化合物对食欲素受体表现出良好的拮抗活性，具有较好的药效、药代性质和/或毒理特性，所述化合物和药物组合物可以用于预防或治疗与食欲素受体相关的疾病。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、t、p具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，X为-NR6-、-C(＝O)NR6-或-S(＝O)qNR6-；其中，R6和q具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，各R1、R2和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR7、-NR8aR8b、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R9、-SR7、-S(＝O)qR7、-S(＝O)qOR7、-S(＝O)qNR8aR8b、C3-12碳环基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，R1、R2和R3中所述的烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地被一个或多个R10所取代；其中，R7、R8a、R8b、R9、R10、q具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，各R1、R2和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、NO2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OR7、-NR8aR8b、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R9、-SR7、-S(＝O)qR7、-S(＝O)qOR7、-S(＝O)qNR8aR8b、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，R1、R2和R3中所述的烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地被一个或多个R10所取代；其中，R7、R8a、R8b、R9、R10、q具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，各R1、R2和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、NO2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OR7、-NR8aR8b、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R9、-SR7、-S(＝O)qR7、-S(＝O)qOR7、-S(＝O)qNR8aR8b、C3-6碳环基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-7个原子组成的杂芳基；其中，R1、R2和R3中所述的烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地被一个或多个R10所取代；其中，R7、R8a、R8b、R9、R10、q具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，各R1、R2和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、1,2,-二氟乙基、2,2-二氟乙基、-OR7、-NR8aR8b、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

【技术特征摘要】
2016.01.20 CN 20161003794111.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，X为-NR6-、-C(＝O)NR6-或-S(＝O)qNR6-；各R1、R2和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR7、-NR8aR8b、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R9、-SR7、-S(＝O)qR7、-S(＝O)qOR7、-S(＝O)qNR8aR8b、C3-12碳环基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；各R4和R5独立地为H、D、F、Cl、Br、NO2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OR7、-NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R9、-SR7、-S(＝O)qR7、-S(＝O)qOR7、-S(＝O)qNR8aR8b、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-9个原子组成的杂芳基；R6为H、D、C1-6烷基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6中所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立任选地被一个或多个R10所取代；各R10独立地为H、D、F、Cl、Br、NO2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OR7、-NR8aR8b、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R9、-SR7、-S(＝O)qR7、-S(＝O)qOR7、-S(＝O)qNR8aR8b、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；各R7、R8a和R8b独立地为H、C1-4烷基、C3-8碳环基、(C3-6碳环基)-(C1-4亚烷基)-、3-8个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-(C1-4亚烷基)-、C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-4亚烷基)-、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-(C1-4亚烷基)-；各R9独立地为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷基氨基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；m为0、1、2、3、4、5或6；p为1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；t为0、1或2；各q独立地为1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1、R2和R3独立地为H、D、F、Cl、Br、NO2、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OR7、-NR8aR8b、-C(＝O)OR7、-C(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)R9、-SR7、-S(＝O)qR7、-S(＝O)qOR7、-S(＝O)qNR8aR8b、C3-8碳环...

【专利技术属性】
技术研发人员：金传飞，杜长峰，张英俊，刘言萍，寇玉辉，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，东莞东阳光药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44