吡啶类IRAK4抑制剂、其制备方法及应用技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种具有式(I)结构特征的吡啶类类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为IRAK4抑制剂的用途。实验结果表明，本发明专利技术的化合物对IRAK4具有显著的抑制作用，可以用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症、异种免疫性疾病和血栓栓塞等。

Pyridine IRAK4 inhibitor, preparation method and application thereof

The invention belongs to the field of medicine, in particular to a pyridine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structural characteristics of formula (I), a process for its preparation and their use as a IRAK4 inhibitor. The experimental results show that the compounds of the invention have significant inhibitory effects on IRAK4 and can be used for the treatment of autoimmune diseases, inflammatory diseases, cancers, heterologous immunological diseases and thromboembolism.

【技术实现步骤摘要】
吡啶类IRAK4抑制剂、其制备方法及应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为IRAK4抑制剂的用途。技术背景白细胞介素-1受体相关激酶-4(IRAK4)是细胞内一种丝/苏氨酸蛋白激酶，系IRAK家族的成员之一。IRAK4主要由N端保守的死亡结构域(DD)、铰链区、C端的中央激酶结构域(KD)组成(WangZ,etal.Structure,2006,14(2):1835-1844)。DD区是IRAK4与接头蛋白髓系分化因子88(MyD88)相结合的区域，它在IRAK4发挥分子识别及激活下游信号通路中起重要的作用。KD区由12个亚区域构成，具有典型的丝/苏氨酸激酶结构域特征。IRAK4主要的功能是通过KD区将其底物磷酸化，进而激活下游信号分子。研究表明，IRAK4是Toll样受体(TLR)/白介素-1受体(IL-1R)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，在机体炎症反应中发挥重要的作用(SimsJE,etal.NatRevImmunol,2010,10(2):89-102)。TLRs/IL-1R信号通路不仅是固有免疫系统识别本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的吡啶类化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的吡啶类化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1代表氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、NH(CO)R4、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C3-C6环烷基；R2代表氢、卤素或NR5R6；R3代表氢、卤素或氨基；R4代表C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基；其中所述的芳杂环基可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；其中所述的芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基或羟基；R5和R6可相同或不相同，代表氢、C1-C8烷基，或R5和R6与跟它们连接的氮一起形成5-7元杂环基团，该杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子，并且该杂环基团可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自：甲酰胺基、卤素、羟基、硝基、氰基或氨基。2.根据权利要求1所述的吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1代表氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、氰基或NH(CO)R4；R2代表氢或NR5R6；R3代表氢或氨基；R4代表C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环基；其中所述的芳杂环基可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；其中所述的芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：三氟甲基或羟基；R5和R6可相同或不相同，代表氢、C1-C8烷基，或R5和R6与跟它们连接的氮一起形成5-7元杂环基团，该杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子，并且该杂环基团可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自：甲酰胺基。3.根据权利要求2所述的吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1代表氢、卤素或NH(CO)R4；R2代表氢、哌啶或哌啶-4-甲酰胺；R3代表氢或氨基；R4代表甲基、乙基、环己基或苯基。4.根据权利要求1所述的吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物优先选自：N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(6-丙酰氨基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(6-(环己烷甲酰氨基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(6-苯甲酰氨基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(6-乙酰胺基-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-(哌啶-1-基)-6-丙酰胺基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(6-(环己烷甲酰胺基)-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(6-苯甲酰氨基-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(6-氯-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-6-氯吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-(6-(环己烷甲酰氨基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-(6-苯甲酰氨基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(6-乙酰氨基-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-(6-(环己烷甲酰氨基)-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-(6-苯甲酰氨基-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-(6-氯-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-(2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-6-氯吡啶-3-基)吡唑并[...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖宜生，朱宝，郭毅，李月珍，张奕华，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32