一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法及应用，步骤是：A、在舒伦克管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；B、在氩气保护下，分别加入苯硅烷、起始原料和甲酸；C、整个反应体系在一定温度下搅拌进行反应；D、反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯稀释，以氢氧化钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分离出有机相后，干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，得到目标产物。该方法在同位素标记药物合成中的应用，催化剂用量极低，成本十分低廉，适合大规模生产，可适用于不同取代基的胺和亚胺，适合在天然产物结构中的氮原子上便利的实现甲基化，制备药物分子。

Preparation method of amine and imine nitrogen methylation and application thereof

The invention discloses a preparation method and the application of an amine and imine nitrogen methylation steps are: A, in the Schlenk tube and add active carbon supported platinum catalyst, vacuum pumping for argon after adding solvent; B, under the protection of argon, silane and benzene were added to raw material and acid; C the whole reaction system and stirring at a certain temperature of reaction; D, after the end of the reaction, ethyl acetate is added to the dilution system, with the sodium hydroxide solution quenching reaction, ethyl acetate extraction, separation of the organic phase, drying, filtration, evaporation of solvent removal. The residue was obtained by column chromatography with different proportions of ethyl acetate / petroleum ether mixed solvent. The application of this method in the synthesis of isotope labeled drugs, dosage of the catalyst is very low, very low cost, suitable for mass production, suitable for different substituted amine and imine, suitable for methylation convenient realization of nitrogen atoms in natural products in the structure, preparation of drug molecules.

【技术实现步骤摘要】
一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法及应用
本专利技术涉及化合物合成领域，更具体涉及一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法，同时还涉及一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法在同位素标记药物合成中的应用。
技术介绍
自然界中，蛋白质、核酸、激素、抗生素和生物碱中均含有氨基，为胺类化合物的衍生物。因此，含有取代基的胺类化合物，作为重要的结构单元，广泛应用于有机合成、生物制剂、材料科学、农药及药物领域。例如，抗真菌类药物布替萘芬(Butenafine)、治疗甲状旁腺功能疾病的药物西那卡塞(Cinacalcet)和多巴胺能激动剂吡贝地尔(Piribedil)均为取代的胺类化合物。在含有取代基的胺类化合物的合成方法中，胺或亚胺与羧酸直接反应，在氮原子上发生烷基化的策略最为有效，因为该策略步骤简单，原料来源丰富，具有应用于实际生产的潜力。而文献中实现该策略的报道仅有少数几例，采用的催化剂分别为铂(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷络合物(Karstedt催化剂)和三(五氟苯基)硼烷，值得一提的是，后者成功的合成出布替萘芬，也证明了该策略的有效性。但是以上方法中也存在着不足，比如使用未商业化的催化剂，体系为均相反应，导致操作及分离纯化步骤繁琐等，极大的限制了其在实际生产中的应用。因此通过使用商业化的催化剂，以非均相反应在温和的条件高效的实现胺和亚胺的氮甲基化，有利于推进此类反应于实际生产中的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是在于提供了一种胺和亚胺氮甲基化的方法，方法易行，操作简便，选用商业化的催化剂，以温和的条件实现胺和亚胺的氮甲基化，制备出含有不同取代基的胺类化合物。该制备方法催化剂用量极低，以甲酸为反应试剂，成本十分低廉，适合大规模生产，而且在温和的反应条件下即可达到很高的反应活性，可适用于不同取代基的胺和亚胺，适合在天然产物结构中的氮原子上便利的实现甲基化，制备药物分子。本专利技术的另一个目的是在于提供了一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法在同位素标记药物合成中的应用。同位素标记药物可作为“生物内标”，将标记药物作用于人体，利用同位素示踪技术可检测该药物的生物利用度、生物等效性、药物吸收和药物处置等参数。该技术具有减少体内药物处置的个体内差异，减少受试者数目，提高药代动力学数据的可信度等显著优点。因此简便有效的合成同位素标记药物的新方法，将极大的推进上述同位素示踪技术的应用与发展。为了实现上述的目的，本专利技术采用以下技术措施：其技术构思是：一种胺和亚胺氮甲基化的方法，以活性炭负载铂(Pt/C,Sigma-Aldrich公司)为催化剂，苯硅烷(PhSiH3,Sigma-Aldrich公司)为还原剂，甲酸为反应试剂(国药化学试剂公司)，环己烷(国药化学试剂公司)为溶剂，分别针对不同类型的底物一级胺(伯胺)I、二级胺(仲胺)III和亚胺V，选择性的发生氮甲基化反应，制备出相应的目标化合物II、IV和VI。在活性炭负载铂的催化下，甲酸和硅烷吸附于催化剂表面而彼此相互靠近，甲酸中的羰基被硅烷所还原，形成亚甲基二硅醚的中间体。起始原料胺和亚胺中氮上的孤对电子进攻该中间体，攫取亚甲基，生成亚胺的结构，而后被催化剂表面上的活性氢所中和，最终形成含有氮甲基的目标产物。当起始原料为一级胺I时，产物为II；当起始原料为二级胺III时，产物为IV；当起始原料为亚胺V时，产物为VI，化学反应方程式为：上述反应方程式中所述化合物I和II中R1基团的定义相同，为对甲氧基苯基、对氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-甲硫基苯基、3,4-二甲亚氧基苯基、1-萘基；上述反应方程式中所述化合物III和IV中R2基团的定义相同，为对甲基苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、间甲基苯基、间氯苯基、苯基、对乙酯基苯基、对硝基苯基；上述反应方程式中所述化合物III和IV中R3基团的定义相同，为甲基、乙基、苯基、异丙基、2-羟基乙基、2-氰基乙基；上述反应方程式中所述化合物V和VI中R4基团的定义相同，为苯基、对氯苯基、3,4-二甲亚氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、邻氟苯基；上述反应方程式中所述化合物V和VI中R5基团的定义相同，为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、二联苯基、正己基。一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法，当起始原料为一级胺I时，其步骤是：A、在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为起始原料I的物质的量的0.05％-0.5％，更优选为0.3％；所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、甲苯、环己烷、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种，更优选为甲苯；所述起始原料I的物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；B、在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷、起始原料和甲酸。所述苯硅烷与起始原料I的的物质的量之比为2.5-5.0，更优选为5.0；所述甲酸与底物胺或亚胺物质的量之比为2.0-3.0，更优选为3.0；C、整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为13-17小时；D、反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物II。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例依据产物极性不同选择，柱层析采用硅胶为固定相。一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法，当起始原料为二级胺III时，其步骤是：A、在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为起始原料III的物质的量的0.05-0.5％，更优选为0.1％；所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、甲苯、环己烷、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种，更优选为甲苯或环己烷；所述起始原料III的物质的量与溶剂甲苯的毫升数与之比为0.3；B、在氩气保护下，向上述体系中，分别连续依次加入苯硅烷、起始原料和甲酸。所述苯硅烷与起始原料III的的物质的量之比为2.5-5.0，更优选为2.5；所述甲酸与底物胺或亚胺物质的量之比为2.0-3.0，更优选为2.0；C、整个反应体系在80℃下搅拌进行反应；所述反应时间为13-17小时；D、反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯3mL稀释，以氢氧化钠水溶液(3mol/L,3mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分离出有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂。残留物经不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂柱层析，分离纯化得到目标产物IV。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂的比例依据产物极性不同选择，柱层析采用硅胶为固定相。一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法，当起始原料为亚胺V时，其步骤是：A、在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为起始原料V的物质的量的0.05％-0.5％，更优选为0.3％；所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、甲苯、环己烷、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种，更优选为甲苯；所述起始本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式如下的化合物：

【技术特征摘要】
1.结构式如下的化合物：R1基团为对甲氧基苯基、对氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-甲硫基苯基、3,4-二甲亚氧基苯基、1-萘基。2.结构式如下的化合物：R2基团为甲基、乙基、苯基、异丙基、2-羟基乙基、2-氰基乙基等R2基团的定义相同，为对甲基苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、间甲基苯基、间氯苯基、苯基、对乙酯基苯基、对硝基苯基；R3基团为甲基、乙基、苯基、异丙基、2-羟基乙基、2-氰基乙基。3.结构式如下的化合物：R4基团为苯基、对氯苯基、3,4-二甲亚氧基苯基、2,4,6-三甲基苯基、邻氟苯基；R5基团为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、二联苯基、正己基。4.一种权利要求1或2或3所述的化合物的制备方法，其步骤是：A、在10mL舒伦克(Schlenk)管中加入活性炭负载铂催化剂，抽真空换氩气后，加入溶剂；所述活性炭负载铂催化剂的用量为起始原料的物质的量的0.05％-0.5％；所述溶剂为四氢呋喃、1,4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱磊，汪连生，李博解，李伟，付伯桥，
申请(专利权)人：湖北工程学院，
类型：发明
国别省市：湖北,42