稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术公开了稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途。该稠合杂环化合物如式III所示。本发明专利技术的所述稠合杂环化合物和/或其药学可接受的盐的制备方法包括一条合成路线。本发明专利技术还提供了该稠合杂环化合物的药物组合物，其含有如式III所示的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物和其前药中的一种或多种，及药学上可接受的载体；并涉及该稠合杂环化合物和/或药物组合物在制备激酶抑制剂中，以及制备用于防治与激酶有关的疾病的药物中的应用。本发明专利技术的稠合杂环化合物对PI3Kδ具有选择抑制作用，可用于制备防治癌症、感染、炎症或自身免疫性病变等细胞增殖类疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
本专利技术具体的涉及稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途。
技术介绍
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种胞内磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰醇的3位羟基磷酸化。PI3K可分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类激酶，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I类PI3K。哺乳动物细胞中Ι类PI3K根据结构和受体又分为Ia类和Ib类，它们分别传递来自酪氨酸激酶-偶联受体和G蛋白-偶联受体的信号。Ia类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ亚型，Ib类PI3K包括PI3Kγ亚型(TrendsBiochem.Sci.,1997,22,267-272)。Ia类PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性(Nat.Rev.Cancer2002,2,489-501)，被认为与细胞增殖和癌症发生，免疫疾病和涉及炎症的疾病相关。现有技术已公开了一些作为PI3K抑制剂的化合物，例如：WO2008064093，WO2007044729，WO2008127594，WO2007127183，WO2007129161，US20040266780，WO2007072163，WO2009147187，WO2009147190，WO2010120987，WO2010120994，WO2010091808，WO2011101429，WO2011041399，WO2012040634，WO2012037226，WO2012032065，WO2012007493，WO2012135160等。现阶段还没有小分子PI3Kδ选择性抑制剂上市使用，因此，研制一种高效的PI3Kδ选择性抑制剂类药物，用于治疗癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类的疾病，成为了目前的当务之急。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供了一种与现有技术完全不同的，稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途。本专利技术的稠合杂环化合物是一种对PI3Kδ具有选择性的抑制剂，可用于制备防治癌症、感染、炎症或自身免疫性病变等细胞增殖类疾病的药物。本专利技术提供了一种如式I，式II或式III所示的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或其前药，式中：A1为N或CH；A2为N或CH；A3为N或C；A4为N或C；A5为O，S，N，CR1a或NR5a；A6为O，S，N，CR1b或NR5b；当A5为O或S时，A6为N；当A6为O或S时，A5为N；R1a和R1b各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基或CN；R2为-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mNR7C(＝Y)R5、-(CR8R9)mNR7S(O)2R5、-(CR8R9)mOR5、-(CR8R9)mS(O)2R5、-(CR8R9)mS(O)2NR5R6、-C(OR5)R6R8、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR5、-C(＝Y)NR5R6、-C(＝Y)NR7OR5、-C(＝O)NR7S(O)2R5、-C(＝O)NR7(CR8R9)mNR5R6、-NR7C(＝Y)R6、-NR7C(＝Y)OR6、-NR7C(＝Y)NR5R6、-NR7S(O)2R5、-NR7S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SC(＝Y)R5、-SC(＝Y)OR5、-O(CR8R9)mCR5R6、-O(CR8R9)mNR5R6、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；(R3)k表示其所在吗啉环上的氢被0至k个R3取代；各个R3相同或彼此不同，并且各自独立地为氢、氘、卤素、C1-6烷基，或任意两个R3通过单键、C1-6亚烷基或被一个或两个杂原子取代的C1-6亚烷基连接在一起形成环状结构，所述杂原子为O、N或S；A为N或CR4a；D为N或CR4d；E为N或CR4e；G为N或CR4g；J为N或CR4j；A、D、E、G和J不同时为N；R4a、R4d、R4e、R4g和R4j各自独立地为氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-NR5R6、-OR5、-SR5、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-N(C(O)R6)2、-NR5C(O)NR5’R6、-NR7S(O)2R5、-C(＝O)OR5或-C(＝O)NR5R6，或者R4j与R4g，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元或6元杂环，所述5元或6元杂环与A、D、E、G和J所在的6元环相稠合；环Q和环Q’为苯环，5至9元脂环，5至9元杂脂环，或者5元或6元杂环；环Q不为噻吩环或呋喃环；(R1)k1表示其所在环Q或环Q’上的氢被0至k1个R1取代；各个R1相同或彼此不同，并且各自独立地为卤素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-NR5R6、-OR5、-SR5、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-N(C(O)R6)2、-NR5C(O)NR5’R6、-NR7S(O)2R5、-C(＝O)OR5或-C(＝O)NR5R6；R5、R5’、R5a、R5b、R6、R7和R7’各自独立地为氢、C1-12烷基、-(CH2)2-3NH2、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基，或R5、R6以及与它们直接相连的氮或碳一起形成杂环或环烷基，或R7、R7’以及与R7直接相连的氮一起形成杂环；所述的杂环或环烷基可任选地被下列一个或多个基团取代：氧代、-(CH2)mOR7、-NR7R7’、-CF3、卤素、-SO2R7、-C(＝O)R7、-NR7C(＝Y)R7’、-NR7S(O)2R7’、-C(＝Y)NR7R7’、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基和C1-20杂芳基；(CR8R9)m表示0～m个(CR8R9)相连，R8和R9为所形成的碳链上的取代基，其中，各个R8以及各个R9相同或彼此不同，各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷氧基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；或R8、R9、以及与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-12碳环或C2-20杂环；其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基、或杂环基可任选地被下列一个或多个基团取代：卤素、羟基、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR5、-C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mOR5、-NR5R6、-NR7C(＝Y)R5、-NR7C(＝Y)OR6、-NR7C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、＝NR7、OR5、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)OR5、-OC(＝Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(＝Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式III所示的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或其前药，

【技术特征摘要】
2013.10.16 CN 20131048520061.一种如式III所示的稠合杂环化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、多晶型物或其前药，式中：A1为N或CH；A2为N或CH；R2为-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mNR7C(＝Y)R5、-(CR8R9)mNR7S(O)2R5、-(CR8R9)mOR5、-(CR8R9)mS(O)2R5、-(CR8R9)mS(O)2NR5R6、-C(OR5)R6R8、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR5、-C(＝Y)NR5R6、-C(＝Y)NR7OR5、-C(＝O)NR7S(O)2R5、-C(＝O)NR7(CR8R9)mNR5R6、-NR7C(＝Y)R6、-NR7C(＝Y)OR6、-NR7C(＝Y)NR5R6、-NR7S(O)2R5、-NR7S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SC(＝Y)R5、-SC(＝Y)OR5、-O(CR8R9)mCHR5R6、-O(CR8R9)mNR5R6、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；(R3)k表示其所在吗啉环上的氢被k个R3取代；各个R3相同或彼此不同，并且各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基，或任意两个R3通过单键、C1-6亚烷基或被一个或两个杂原子取代的C1-6亚烷基连接在一起形成环状结构，所述杂原子为O、N或S；A为N或CR4a；E为N或CR4e；J为N或CR4j；A、D、E、G和J不同时为N；R4a、R4e和R4j各自独立地为氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-NR5R6、-OR5、-SR5、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-N(C(O)R6)2、-NR5C(O)NR5’R6、-NR7S(O)2R5、-C(＝O)OR5或-C(＝O)NR5R6，或者R4j与R4g，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元或6元杂环，所述5元或6元杂环与A、D、E、G和J所在的6元环相稠合；环Q’为苯环，5至9元脂环，5至9元杂脂环，或者5元或6元杂环；(R1)k1表示其所在环Q’上的氢被k1个R1取代；各个R1相同或彼此不同，并且各自独立地为卤素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-NR5R6、-OR5、-SR5、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-N(C(O)R6)2、-NR5C(O)NR5’R6、-NR7S(O)2R5、-C(＝O)OR5或-C(＝O)NR5R6；R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为氢、C1-12烷基、-(CH2)2-3NH2、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基，或R5、R6以及与它们直接相连的氮或碳一起形成杂环或环烷基，或R7、R7’以及与R7直接相连的氮一起形成杂环；所述的杂环或环烷基任选被下列一个或多个基团取代：氧代、-(CH2)mOR7、-NR7R7’、-CF3、卤素、-SO2R7、-C(＝O)R7、-NR7C(＝Y)R7’、-NR7S(O)2R7’、-C(＝Y)NR7R7’、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基和C1-20杂芳基；(CR8R9)m表示m个(CR8R9)相连，R8和R9为所形成的碳链上的取代基，其中，各个R8以及各个R9相同或彼此不同，各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷氧基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；或R8、R9、以及与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-12碳环或C2-20杂环；其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基、或杂环基可任选地被下列一个或多个基团取代：卤素、羟基、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR5、-C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mOR5、-NR5R6、-NR7C(＝Y)R5、-NR7C(＝Y)OR6、-NR7C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、＝NR7、OR5、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)OR5、-OC(＝Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(＝Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(＝Y)R5、-SC(＝Y)OR5、-SC(＝Y)NR5R6、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：许祖盛，
申请(专利权)人：上海璎黎药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31