【技术实现步骤摘要】
一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
[0001]本专利技术涉及一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用。
技术介绍
[0002]Ras(Rat sarcoma viral oncogene，鼠类肉瘤病毒癌基因)，最早在大鼠肉瘤中发现。哺乳动物的ras基因家族有三个成员，分别是H
‑
ras(HRAS)，K
‑
ras(KRAS)，N
‑
ras(NRAS)，其中K
‑
ras的第四个外显子有A，B两种变异体。Ras基因广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，在不同组织中表达程度不一，其中H
‑
Ras主要在皮肤和骨骼肌中表达，K
‑
Ras主要在结肠和胸腺中表达，N
‑
Ras则在睾丸中表达程度高。Ras蛋白作为细胞信号转导过程中分子开关，通过与GTP/GDP结合切换来调控信号传导，进而调节细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程。
[0003]RAS突变与人类肿瘤的发生和发展密切相关，约30％...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：其中，代表单键或者双键；为含氮五元杂芳基；A1为CH、O、N或NH；A2为C或N；m为0、1或2；R2为
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、被一个或多个R2‑1取代的C1‑6烷基、卤素、
‑
OR
2a
、
‑
C(＝O)R
2b
、
‑
NR
2c1
R
2c2
、
‑
C(＝O)OR
2d
、
‑
C(＝O)NR
2e1
R
2e2
、C3‑
10
环烷基、被一个或多个R2‑2取代的C3‑
10
环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R2‑3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、C6‑
20
芳基、被一个或多个R2‑4取代的C6‑
20
芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R2‑5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷基
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)R
31
、
‑
NR
32
R
33
、
‑
C(＝O)OR
34
、或、
‑
C(＝O)NR
35
R
36
；R
2a
、R
2b
、R
2c1
、R
2c2
、R
2d
、R
2e1
和R
2e2
独立地为氢或C1‑6烷基；R
31
、R
32
、R
33
、R
34
、R
35
和R
36
独立地为氢或C1‑6烷基；n为0、1、2、3、4、5或6；R4独立地为C1‑6烷基、被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
O
‑
、O＝、
‑
C(＝O)OR
4a
或
‑
C(＝O)NR
4b
R
4c
；或者，当n为2、3、4、5或6时，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环或“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”；R4‑1独立地为卤素、氰基、羟基、C1‑6烷基
‑
O
‑
、
‑
NR
4i
R
4j
、
‑
C(＝O)OR
4d
或
‑
C(＝O)NR
4e
R
4f
；R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4d
、R
4e
、R
4f
、R
4i
和R
4j
独立地为氢或C1‑6烷基；p为0或1；为苯基、“含1～3个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～7元杂环烯基”、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”或5～7元环烯基；其中，D1为C、CH或N；D2为其中Z1和Z2独立地为连接键、CH、CH2、O、S、N或NH；r为0、1、2、3、4、5或6；
R5独立地为卤素或C1‑6烷基；X1和X2独立地为CR
b
或N，且X1和X2不同时为CR
b
；L1为连接键、
‑
C(＝O)
‑
或C1‑6亚烷基；R1为C6‑
20
芳基、C8‑
11
的苯并环烯基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1‑1取代的C6‑
20
芳基、或、被一个或多个R1‑2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为卤素、
‑
OR
c
、氰基、
‑
C(＝O)R
11
、
‑
NR
12
R
13
、
‑
C(＝O)OR
14
、
‑
C(＝O)NR
15
R
16
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6‑
20
芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1‑1‑1取代的C1‑6烷基、被一个或多个R1‑1‑2取代的C1‑6烷基
‑
O
‑
、被一个或多个R1‑1‑3取代的C3‑
10
环烷基、被一个或多个R1‑1‑4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1‑1‑5取代的C6‑
20
芳基、或、被一个或多个R1‑1‑6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；或，当R1‑1或R1‑2为多个时，任选的两个R1‑1或R1‑2相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的环烯烃；R
c
、R
12
和R
13
独立地为氢、C1‑6烷基、C(＝O)R
c1
、
‑
C(＝O)OR
c2
、
‑
C(＝O)NR
c3
R
c4
或
‑
SO2R
c5
；R
c1
、R
c2
、R
c3
、R
c4
和R
c5
独立地为氢、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6‑
20
芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R4‑1‑1取代的C1‑6烷基、被一个或多个R4‑1‑2取代的C3‑
10
环烷基、被一个或多个R4‑1‑3取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R4‑1‑4取代的C6‑
20
芳基、或、被一个或多个R4‑1‑5取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；R1‑1‑1、R1‑1‑2、R1‑1‑3、R1‑1‑4、R1‑1‑5、R1‑1‑6、R4‑1‑1、R4‑1‑2、R4‑1‑3、R4‑1‑4和R4‑1‑5独立地为氰基、卤素、羟基、C1‑6烷基
‑
O
‑
、C1‑6烷基、
‑
C(＝O)R
21
、
‑
NR
22
R
23
、
‑
C(＝O)OR
24
、或、
‑
C(＝O)NR
25
R
26
；R
11
、R
21
、R
22
、R
23
、R
14
、R
24
、R
15
、R
25
、R
16
和R
26
独立地为氢或C1‑6烷基；L2为连接键、C1‑6亚烷基、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O(R
L
‑1)
n1
‑
、
‑
S(R
L
‑2)
n2
‑
或
‑
NR
L
‑3(R
L
‑4)
n3
‑
；R
L
‑1、R
L
‑2和R
L
‑4独立地为C1‑6亚烷基；R
L
‑3为氢或C1‑6烷基；n1、n2和n3独立地为0或1；R3为C3‑
12
环烷基、被一个或多个R3‑1取代的C3‑
12
环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3‑2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1‑6烷基、被一个或多个R3‑3取代的C1‑6烷基、
‑
OR
d
、
‑
SR
d1
、
‑
NR
e1
R
e2
、或、
‑
C(＝O)NR
e3
R
e4
；当取代基为多个时，相同或不同；R3‑1、R3‑2和R3‑3独立地为C1‑6烷基、被一个或多个R3‑1‑1取代的C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷基
‑
O
‑
、卤素、O＝、
‑
NR
e5
R
e6
或
‑
C(＝O)NR
e7
R
e8
；R
d
、R
d1
、R
e1
、R
e2
、R
e3
和R
e4
独立地为氢、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R3‑1‑2取代的C1‑6烷基；R3‑1‑1和R3‑1‑2独立地为氘、氰基、卤素、羟基、C1‑6烷基
‑
O
‑
、
‑
C(＝O)R
e9
、
‑
NR
e10
R
e11
、
‑
C(＝O)OR
e12
、或、
‑
C(＝O)NR
e13
R
e14
；R
e5
、R
e6
、R
e7
、R
e8
、R
e9
、R
e10
、R
e11
、R
e12
、R
e13
和R
e14
独立地为氢或C1‑6烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，m为0或1；和/或，中，A1为CH或N，A2为N；或者，A1为O，A2为C；或者，A1为NH，A2为C；和/或，R2为
‑
CN、C1‑6烷基、被一个或多个R2‑1取代的C1‑6烷基、卤素、
‑
NR
2c1
R
2c2
、
‑
C(＝O)NR
2e1
R
2e2
、C3‑
10
环烷基、C6‑
20
芳基或“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；和/或，R2‑1为羟基；和/或，R
2c1
、R
2c2
、R
2e1
和R
2e2
独立地为氢；和/或，n为0或1；和/或，R4独立地为C1‑6烷基、被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基、或C1‑6烷基
‑
O
‑
；和/或，R4‑1独立地为氰基；和/或，D1为C或N；和/或，D2中，Z1和Z2中任意一个为CH、CH2、O、S或N，另一个为连接键；和/或，r为0或1；和/或，为和/或，当p为1时，为其为苯基、“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的6元杂环烯基”、6元环烯基或“含1～2个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的6元杂芳基”；当p为0时，为噻吩基；和/或，R5独立地为卤素；和/或，X1和X2独立地为N；和/或，L1为连接键或
‑
C(＝O)
‑
；和/或，R1为被一个或多个R1‑1取代的C6‑
20
芳基、C8‑
11
的苯并环烯基、含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基，或、被一个或多个R1‑2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；和/或，R1‑1独立地为卤素、
‑
NR
12
R
13
、C1‑6烷基、
‑
OR
c
、被一个或多个R1‑1‑2取代的C1‑6烷基
‑
O
‑
、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、或被一个或多个R1‑1‑1取代的C1‑6烷基；或，当R1‑1为多个时，任选的两个R1‑1相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的环烯烃；和/或，R
c
为氢、C1‑6烷基、C(＝O)R
c1
、
‑
C(＝O)OR
c2
或
‑
C(＝O)NR
c3
R
c4
；和/或，R
12
和R
13
独立地为氢、C(＝O)R
c1
、
‑
C(＝O)OR
c2
或
‑
SO2R
c5
；和/或，R1‑1‑1独立地为卤素；和/或，R1‑1‑2独立地为C1‑6烷基
‑
O
‑
；和/或，R1‑2独立地为C1‑6烷基；和/或，R
c
中，R
c1
独立地为C1‑6烷基、被一个或多个R4‑1‑1取代的C1‑6烷基或被一个或多个
R4‑1‑4取代的C6‑
20
芳基；R4‑1‑1为
‑
NR
22
R
23
，R
22
、R
23
独立地为氢；R4‑1‑4独立地为
‑
NR
22
R
23
或C1‑6烷基，R
22
、R
23
独立地为氢；和/或，R
c
中，R
c2
为C1‑6烷基；和/或，R
c
中，R
c3
和R
c4
独立地为氢、C1‑6烷基或被一个或多个R4‑1‑4取代的C6‑
20
芳基，R4‑1‑4独立地为C1‑6烷基；和/或，R
12
和R
13
中，R
c1
、R
c2
和R
c5
独立地为C1‑6烷基；和/或，L2为连接键或
‑
O(R
L
‑1)
n1
‑
；和/或，R
L
‑1独立地为C1‑6亚烷基；和/或，n1为0或1；和/或，R3为被一个或多个R3‑1取代的C3‑
12
环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3‑2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1‑6烷基或
‑
NR
e1
R
e2
；和/或，R3‑1独立地为
‑
NR
e5
R
e6
，或，被一个或多个R3‑1‑1取代的C1‑6烷基；R3‑1‑1为
‑
NR
e10
R
e11
；R
e5
、R
e6
、R
e10
和R
e11
独立地为C1‑6烷基；和/或，R3‑2独立地为C1‑6烷基、被一个或多个R3‑1‑1取代的C1‑6烷基、卤素、
‑
NR
e5
R
e6
或O＝；R3‑1‑1独立地为氘或卤素；R
e5
和R
e6
独立地为C1‑6烷基；和/或，R
e1
和R
e2
独立地为C1‑6烷基；和/或，当n为1时，为其中，表示R构型、S构型或R、S构型的混合物。3.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，中，m和n独立地为0或1,为为其中，表示R构型、S构型或R、S构型的混合物；和/或，当为时，R2为
‑
CN、C1‑6烷基、卤素、
‑
C(＝O)NR
2e1
R
2e2
、C3‑
10
环烷基、C6‑
20
芳基或“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当为时，R2为
‑
CN、C1‑6烷基、被一个或多个R2‑1取代的C1‑6烷基、卤素、
‑
NR
2c1
R
2c2
、C3‑
10
环烷基或C6‑
20
芳基；和/或，当为n为1时，R4为被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基、或C1‑6烷
基
‑
O
‑
；当为n为1时，R4为C1‑6烷基；和/或，D1为C，D2中，Z1和Z2中任意一个为CH或N，另一个为连接键；或者D1为CH，D2中，Z1和Z2中任意一个为O或CH2，，另一个为连接键；或者D1为N，D2中，Z1和Z2中任意一个为CH2，另一个为连接键；和/或，中，当L2为连接键时，R3为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”；或者，当L2为
‑
O(R
L
‑1)
n1
‑
时，R3为被一个或多个R3‑1取代的C3‑
12
环烷基、被一个或多个R3‑2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1‑6烷基或
‑
NR
e1
R
e2
；和/或，当R3为被一个或多个R3‑2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，R3‑2为C1‑6烷基；和/或，中，当L1为连接键时，R1为被一个或多个R1‑1取代的C6‑
20
芳基、C8‑
11
的苯并环烯基、含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基、或、被一个或多个R1‑2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；或者，当L1为
‑
C(＝O)
‑
时，R1为被一个或多个R1‑1取代的C6‑
20
芳基。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，当R2为C1‑6烷基或被一个或多个R2‑1取代的C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基和所述的被一个或多个R2‑1取代的C1‑6烷基中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R2为C2‑6烯基时，所述C2‑6烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基；和/或，当R2为C2‑6炔基时，所述C2‑6炔基为C2‑3炔基，例如乙炔基、丙炔基或炔丙基；和/或，当R2为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如溴；和/或，当R2为C3‑
10
环烷基或被一个或多个R2‑2取代的C3‑
10
环烷基时，所述C3‑
10
环烷基和所述的被一个或多个R2‑2取代的C3‑
10
环烷基中的C3‑
10
环烷基为环己基、环戊基、环丁基或环丙基，又例如环丙基；和/或，当R2为“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”或被一个或多个R2‑3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”和所述的被一个或多个R2‑3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”中的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”为“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的4～6元杂环烷基”；和/或，当R2为C6‑
20
芳基或被一个或多个R2‑4取代的C6‑
20
芳基时，所述C6‑
20
芳基和所述的被一个或多个R2‑4取代的C6‑
20
芳基中的C6‑
20
芳基为C6‑
10
芳基，例如苯基或萘基，又例如苯基；和/或，当R2为“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”或被一个或多个R2‑5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”时，所述的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”和所述的被一个或多个R2‑5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～
12元杂芳基”中的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”为“含1杂原子，杂原子为O、S和N中的一种的5～6元杂芳基”，例如吡啶基，又例如和/或，当R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为C2‑6烯基时，所述C2‑6烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基；和/或，当R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为C2‑6炔基时，所述C2‑6炔基为乙炔基、丙炔基或炔丙基；和/或，当R2‑1、R2‑2、R2‑3、R2‑4和R2‑5独立地为C1‑6烷基
‑
O
‑
时，所述C1‑6烷基
‑
O
‑
中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R
2a
、R
2b
、R
2c1
、R
2c2
、R
2d
、R
2e1
和R
2e2
独立地为C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R
31
、R
32
、R
33
、R
34
、R
35
和R
36
独立地为C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R4为C1‑6烷基或被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基，所述C1‑6烷基和所述的被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R4为C1‑6烷基
‑
O
‑
时，所述C1‑6烷基
‑
O
‑
中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当n为2、3、4、5或6，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环时，所述3～8元的碳环为3～6元的碳环，所述碳环可为单环或桥环的环烷基；和/或，当n为2、3、4、5或6，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”为“含1个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种的3～6元杂环”；和/或，当R4‑1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R4‑1独立地为C1‑6烷基
‑
O
‑
时，所述C1‑6烷基
‑
O
‑
中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R
4a
、R
4b
、R
4c
、R
4d
、R
4e
、R
4f
、R
4i
和R
4j
独立地为C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N的5～7元杂环烯基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂环烯基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的6元杂环烯基”，例如“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的6元杂环烯
基”，又例如例如和/或，当为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的6元杂芳基”，例如“含1个杂原子，杂原子为N的6元杂芳基”，又例如吡啶基，再例如和/或，当为5～7元环烯基时，所述5～7元环烯基为环戊烯基或环己烯基；和/或，当R5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；和/或，当R5独立地为C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当L1为C1‑6亚烷基时，所述C1‑6亚烷基为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)CH2CH2‑
、
‑
CH2CH(CH3)CH2‑
或
‑
C(CH3)2CH2‑
；和/或，当R1为C6‑
20
芳基或被一个或多个R1‑1取代的C6‑
20
芳基时，所述C6‑
20
芳基和所述的被一个或多个R1‑1取代的C6‑
20
芳基中的C6‑
20
芳基为C6‑
10
芳基，例如苯基或萘基；和/或，当R1为C8‑
11
的苯并环烯基时，所述的C8‑
11
的苯并环烯基为苯并环丁烯基、苯并环戊烯基或苯并环己烯基；和/或，当R1为“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”或被一个或多个R1‑2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”时，所述“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”和所述的被一个或多个R1‑2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”中的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～9元杂芳基”，例如，“含1个杂原子，杂原子为N的5～9元杂芳基”，又例如喹啉基，再例如例如“含2个杂原子，杂原子为N的9元杂芳基”，又例如吲唑基，再例如和/或，当R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；和/或，当R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为C1‑6烷基或被一个或多个R1‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基和所述的被一个或多个R1‑1‑1取代的C1‑6烷基中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为被一个或多个R1‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的多个为2个或3个；
和/或，当R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为C2‑6烯基时，所述C2‑6烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基；和/或，当R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为C2‑6炔基时，所述C2‑6炔基为乙炔基、丙炔基或炔丙基；和/或，当R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为被一个或多个R1‑1‑2取代的C1‑6烷基
‑
O
‑
时，所述的被一个或多个R1‑1‑2取代的C1‑6烷基
‑
O
‑
中的C1‑6烷基
‑
O
‑
中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为C3‑
10
环烷基或被一个或多个R1‑1‑3取代的C3‑
10
环烷基时，所述C3‑
10
环烷基和所述的被一个或多个R1‑1‑3取代的C3‑
10
环烷基中的C3‑
10
环烷基为环己基、环戊基、环丁基或环丙基，例如环丙基；和/或，当R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”或被一个或多个R1‑1‑4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”时，所述“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”和所述的被一个或多个R1‑1‑4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”中的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”为“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的5～6元杂环烷基”；和/或，当R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为C6‑
20
芳基或被一个或多个R1‑1‑5取代的C6‑
20
芳基时，所述C6‑
20
芳基和被一个或多个R1‑1‑5取代的C6‑
20
芳基中的C6‑
20
芳基为C6‑
10
芳基，例如苯基或萘基；和/或，当R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”或被一个或多个R1‑1‑6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”时，所述“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”和所述的被一个或多个R1‑1‑6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”中的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”为“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的5～6元杂芳基”；和/或，当任选的两个R1‑1或R1‑2相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的环烯烃时，所述的3～8元的环烯烃为环丁烯、环戊烯或环己烯；和/或，当R
c
、R
12
和R
13
独立地为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R
c1
、R
c2
、R
c3
、R
c4
和R
c5
独立地为C1‑6烷基或被一个或多个R4‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基和被一个或多个R4‑1‑1取代的C1‑6烷基中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R
c1
、R
c2
、R
c3
、R
c4
和R
c5
独立地为C3‑
10
环烷基或被一个或多个R4‑1‑2取代的C3‑
10
环烷基时，所述的C3‑
10
环烷基和被一个或多个R4‑1‑2取代的C3‑
10
环烷基中的C3‑
10
环烷基为环己基、环戊基、环丁基或环丙基；和/或，当R
c1
、R
c2
、R
c3
、R
c4
和R
c5
独立地为C6‑
20
芳基或被一个或多个R4‑1‑4取代的C6‑
20
芳基时，所述C6‑
20
芳基和所述的被一个或多个R4‑1‑4取代的C6‑
20
芳基中的C6‑
20
芳基为C6‑
10
芳基，例如苯基或萘基；和/或，当R1‑1‑1、R1‑1‑2、R1‑1‑3、R1‑1‑4、R1‑1‑5、R1‑1‑6、R4‑1‑1、R4‑1‑2、R4‑1‑3、R4‑1‑4和R4‑1‑5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；和/或，当R1‑1‑1、R1‑1‑2、R1‑1‑3、R1‑1‑4、R1‑1‑5、R1‑1‑6、R4‑1‑1、R4‑1‑2、R4‑1‑3、R4‑1‑4和R4‑1‑5独立地为C1‑6烷基
‑
O
‑
时，所述C1‑6烷基
‑
O
‑
中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁
基、异丁基或叔丁基；和/或，当R1‑1‑1、R1‑1‑2、R1‑1‑3、R1‑1‑4、R1‑1‑5、R1‑1‑6、R4‑1‑1、R4‑1‑2、R4‑1‑3、R4‑1‑4和R4‑1‑5独立地为C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R
11
、R
21
、R
22
、R
23
、R
14
、R
24
、R
15
、R
25
、R
16
和R
26
独立地为C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当L2为C1‑6亚烷基时，所述C1‑6亚烷基为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)CH2CH2‑
、
‑
CH2CH(CH3)CH2‑
或
‑
C(CH3)2CH2‑
；和/或，当R
L
‑1、R
L
‑2或R
L
‑4独立地为C1‑6亚烷基时，所述C1‑6亚烷基为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH(CH3)CH2CH2‑
、
‑
CH2CH(CH3)CH2‑
或
‑
C(CH3)2CH2‑
，例如
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
或
‑
CH(CH3)CH2‑
；和/或，当R
L
‑3为C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R3为C3‑
12
环烷基或被一个或多个R3‑1取代的C3‑
12
环烷基时，所述C3‑
12
环烷基和所述的被一个或多个R3‑1取代的C3‑
12
环烷基中的C3‑
12
环烷基为C3‑
10
环烷基；例如环丙基；和/或，当R3为C3‑
12
环烷基或被一个或多个R3‑1取代的C3‑
12
环烷基时，所述C3‑
12
环烷基和所述的被一个或多个R3‑1取代的C3‑
12
环烷基中的C3‑
12
环烷基为单环、桥环或螺环；和/或，当R3为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～8元杂环烷基”；和/或，当R3为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”为单环烷基、螺环烷基或桥环烷基；例如氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、六氢
‑
1H
‑
吡咯嗪基、7
‑
氮杂螺环[3.5]壬烷基、3
‑
氮杂螺环[5.5]十一烷基、吗啡基或哌啶基，又例如又例如和/或，当R3为被一个或多个R3‑2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述被一个或多个R3‑2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”中的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N中的一种或多种的5～11元杂环烷基”；
和/或，当R3为被一个或多个R3‑2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”为单环、螺环或桥环；所述被一个或多个R3‑2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”例如例如和/或，当R3为C1‑6烷基或被一个或多个R3‑3取代的C1‑6烷基，所述C1‑6烷基和所述的被一个或多个R3‑3取代的C1‑6烷基中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R3‑1、R3‑2和R3‑3独立地为C1‑6烷基或被一个或多个R3‑1‑1取代的C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基和所述的被一个或多个R3‑1‑1取代的C1‑6烷基中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R3‑1、R3‑2和R3‑3独立地为C1‑6烷基
‑
O
‑
时，所述C1‑6烷基
‑
O
‑
中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R3‑1、R3‑2和R3‑3独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；和/或，当R
d
、R
d1
、R
e1
、R
e2
、R
e3
和R
e4
独立地为C1‑6烷基或被一个或多个R3‑1‑2取代的C1‑6烷基时，所述C1‑6烷基和所述的被一个或多个R3‑1‑2取代的C1‑6烷基中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R
d
、R
d1
、R
e1
、R
e2
、R
e3
和R
e4
独立地为C3‑
10
环烷基时，所述C3‑
10
环烷基为环己基、环戊基、环丁基或环丙基，例如为环丙基；和/或，当R
d
、R
d1
、R
e1
、R
e2
、R
e3
和R
e4
独立地为“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的4～6元杂环烷基”；和/或，当R3‑1‑1和R3‑1‑2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R3‑1‑1和R3‑1‑2独立地为C1‑6烷基
‑
O
‑
时，所述C1‑6烷基
‑
O
‑
中的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当R
e5
、R
e6
、R
e7
、R
e8
、R
e9
、R
e10
、R
e11
、R
e12
、R
e13
和R
e14
独立地为C1‑6烷基时，所述的C1‑6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。5.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，为
和/或，R2为
‑
CH3、
‑
NH2、
‑
CN、F、
‑
Br、
‑
Cl、和/或，R4为
‑
CH3、和/或，为和/或，R1为为为和/或，L2为连接键、其位
置a处与环的位置b处相连；和/或，R3为甲基、为甲基、6.如权利要求5所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，为为为和/或，为为和/或，为
和/或，为为为和/或，为
7.如权利要求6所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，为为为和/或，为
和/或，R
b
、R1‑1和R1‑2独立地为羟基、F、Cl、CF3、甲基、甲基
‑
O
‑
、环丙基、异丙基、NH2‑
、和/或，R3‑1、R3‑2和R3‑3独立地为F、O＝、甲基、乙基、
‑
CD3、
‑
N(CH3)2。8.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，如前所述的如式I所示的含氮杂环化合物，其结构为如下所示：其中，代表单键或者双键；m为0或1；R2为
‑
CN、C1‑6烷基、卤素、C3‑
10
环烷基或C6‑
20
芳基；n为0或1；R4为C1‑6烷基、或、被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基；R4‑1独立地为卤素；p为0或1；为苯基、“含1个杂原子，杂原子选自O和N的6元杂环烯基”、环己烯基、吡啶基或噻吩基；其中，D1为C、CH或N；D2为其中Z1和Z2独立地为连接键、CH、CH2、O、N或S；r为0或1；R5为卤素或C1‑2烷基；R1为C6‑
20
芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1‑1取代的C6‑
20
芳基、或、被一个或多个R1‑2取代的“含1～4个杂原子，杂原子
为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；R1‑1和R1‑2独立地为卤素、
‑
OR
c
、C1‑6烷基、
‑
NR
12
R
13
、或、被一个或多个R1‑1‑2取代的C1‑6烷基
‑
O
‑
；当取代基为多个时，相同或不同；R1‑1‑2为C1‑6烷基
‑
O
‑
；R
c
为氢、C1‑6烷基、C(＝O)R
c1
、
‑
C(＝O)OR
c2
、或、
‑
C(＝O)NR
c3
R
c4
；R
c1
为C1‑6烷基、
‑
NH2取代的C1‑6烷基、C6‑
20
芳基、或、被一个或多个R4‑1‑4取代的C6‑
20
芳基；R
c3
和R
c4
独立地为C6‑
20
芳基、或、被一个或多个R4‑1‑4取代的C6‑
20
芳基；R4‑1‑4为卤素、C1‑6烷基或
‑
NH2；R
c2
为...
【专利技术属性】
技术研发人员：许祖盛，楼杨通，申健，谢铁刚，孙庆瑞，陈丽，曾坤，金鑫，
申请(专利权)人：上海璎黎药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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