本发明专利技术公开了3‑卤‑4‑联苯胺基‑2(5H)‑呋喃酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术3‑卤‑4‑联苯胺基‑2(5H)‑呋喃酮类化合物通过Michael加成‑消除反应合成。本发明专利技术的3‑卤‑4‑联苯胺基‑2(5H)‑呋喃酮类化合物对脑胶质瘤、食管癌、乳腺癌、肝癌及鼻咽癌等肿瘤细胞有明显的抑制作用，尤其对脑胶质瘤细胞C6和乳腺癌细胞MCF‑7有很强的抑制活性，IC50值分别可达15.4±1.1μM和11.8±8.1μM。本发明专利技术的3‑卤‑4‑联苯胺基‑2(5H)‑呋喃酮类化合物可用于制备有效的抗肿瘤药物。
3 halogen 4 benzidine 2 (5H) furanone compounds and their application in the preparation of antitumor drugs
The present invention discloses 3 halogen 4 benzidine 2 (5H) furanone compounds and their application in the preparation of antitumor drugs. The present invention 3 halogen 4 benzidine 2 (5H) furanones by Michael addition elimination reaction. The invention of the 3 halogen 4 benzidine 2 (5H) furanone compounds had obvious inhibitory effect on glioma, esophageal cancer, breast cancer, liver cancer and nasopharyngeal cancer cells, especially on glioma cells and breast cancer cell line C6 MCF 7 had a strong inhibitory activity IC50, respectively, up to 15.4 + 1.1 u M and 11.8 + 8.1 M. The invention of the 3 halogen 4 benzidine 2 (5H) furan ketones can be used for the preparation of effective anti-tumor drugs.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含2(5H)-呋喃酮结构单元抗肿瘤活性化合物制备
，具体涉及3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
寻找和开发高效低毒的抗肿瘤药物，一直是药物化学家们的努力目标。许多含有的2(5H)-呋喃酮结构单元的天然产物具有抗肿瘤、抗菌等生物活性。因此，基于简单2(5H)-呋喃酮类中间体，利用简洁的反应合成新的具有抗肿瘤活性化合物，也受到人们的重视。同时，许多联苯类化合物具有抗菌、抗癌等生物活性，使联苯结构单元在药物分子的设计与合成中最近也越来越受到重视。但是，目前仅有极少的文献报道将2(5H)-呋喃酮结构与联苯结构同时构建于潜在生物活性分子中的研究(Guerrero,M.D.；Aquino,M.；Bruno,I.；Terencio,M.C.；Paya,M.；Riccio,R.；Gomez-Paloma,L.J.Med.Chem.2007,50,2176)(关丽涛,莫广珍,吴彦城,梁欣榆,罗俏芳,汪朝阳,有机化学,2015,35,1081；叶斌,莫广珍,关丽涛,吴彦城,陈任宏,汪朝阳,有机化学,2015,35,2420))。鉴于此，本专利技术以3,4-二卤-5-取代-2(5H)-呋喃酮、4-氨基联苯(或联苯胺)等为原料，通过简单易行的Michael加成-消除反应，首次合成了系列具有一定抗肿瘤活性的3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物，这类新化合物的抗肿瘤活性未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物，具有如下化学结构式：式Ⅰ中，X为卤素Br或Cl；R1为C1-C3烷基或乙酰基；R2为H或NH2。进一步地，所述3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物通过Michael加成-消除反应合成，反应式如下：进一步地，所述反应的温度为65～85℃，反应时间为24～48小时。所述的3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物应用于制备抗肿瘤药物。进一步地，所述肿瘤包括脑胶质瘤、食管癌、乳腺癌、肝癌或鼻咽癌。进一步地，所述抗肿瘤药物由所述3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物以及药学上可接受的辅助剂组成。进一步地，所述抗肿瘤药物为片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂或注射剂。进一步地，所述抗肿瘤药物的给药途径包括口服、静脉、肌肉或皮肤给药。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术的3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物对脑胶质瘤、食管癌、乳腺癌、肝癌及鼻咽癌等多数肿瘤细胞有明显的抑制作用，特别是对脑胶质瘤细胞C6和乳腺癌细胞MCF-7具有很强的抑制活性，IC50值分别可达15.4±1.1μM和11.8±8.1μM。具体实施方式以下结合实例对本专利技术的具体实施作进一步说明，但本专利技术的实施和保护范围不限于此。本专利技术实施例中3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物通过Michael加成-消除反应合成，反应式如下：实施例1化合物1的合成如反应式Ⅱ，将0.50mol5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.60mol4-氨基联苯加入到4mL四氢呋喃中，再加入3当量的碱KF，N2保护下75℃反应回流48小时；反应完毕，用饱和食盐水和二氯甲烷处理，得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后，减压旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到目标化合物1，其结构式与表征如下：淡黄色固体,84.8％；m.p.126.0-127.9℃；UV-vis(CH2Cl2)λmax:306.0nm；1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:3.45(s,3H,CH3),5.96(s,1H,CH),6.93(s,1H,NH),7.23(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.36(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.42-7.49(m,2H,ArH),7.56-7.63(m,4H,ArH)；13CNMR(CDCl3,100MHz),δ:54.5,78.6,98.0,122.4,125.9,126.6,126.9,127.9,134.9,138.1,138.8,155.5,166.2；IR(film),ν,cm-1:3252(N-H伸缩振动),3034(不饱和C-H伸缩振动),2930,2855(饱和C-H伸缩振动),1746(C＝O伸缩振动),1641(C＝C伸缩振动),1603,1526,1483(苯环骨架伸缩振动),1315(C-N伸缩振动),1248,1192,1128(C-O-C伸缩振动),953(C-O-C弯曲振动),837(苯环对二取代),766,698(苯环单取代),546(C-Br伸缩振动)；CalcdforC17H15BrNO3+([M+H]+),m/z:360.02(100.0％),Found:360.28(100％)；Anal.CalcdforC17H14BrNO3:C,56.69；H,3.92；N,3.89,Found:C,56.96；H,3.85；N,3.77。实施例2化合物2的合成如反应式Ⅱ，将0.50mol5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.60mol4-氨基联苯加入到4mL四氢呋喃中，再加入3当量的碱KF，N2保护下65℃反应回流24小时；反应完毕，用饱和食盐水和二氯甲烷处理，得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后，减压旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到目标化合物2，其结构式与表征如下：淡黄色固体,64.4％；m.p.143.8-144.2℃；UV-vis(CH2Cl2)λmax:302.0nm；1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:3.48(s,3H,CH3),5.92(s,1H,CH),7.03(s,1H,NH),7.21(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.35(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.40-7.47(m,2H,ArH),7.54-7.61(m,4H,ArH)；13CNMR(CDCl3,100MHz),δ:55.6,91.9,98.3,123.2,126.9,127.6,127.7,128.9,135.8,138.9,139.8,153.1,167.1；IR(film),ν,cm-1:3244(N-H伸缩振动),3034(不饱和C-H伸缩振动),2922,2855(饱和C-H伸缩振动),1749(C＝O伸缩振动),1645(C＝C伸缩振动),1603,1526,1487(苯环骨架伸缩振动),1319(C-N伸缩振动),1246,1196,1128(C-O-C伸缩振动),976(C-O-C弯曲振动),837(苯环对二取代),762,694(苯环单取代),743(C-Cl伸缩振动)；CalcdforC17H15ClNO3+([M+H]+),m/z:316.07(100.0％),Found:316.20(100.0％)；Anal.CalcdforC17H14ClNO3:C,64.67；H,4.47；N,4.44,Found:C,64.63；H,4.49；N,4.41。实施例3化合物3的合成如反应式Ⅱ，将0.50mol5-乙氧基-3,4-二本文档来自技高网...
【技术保护点】
3‑卤‑4‑联苯胺基‑2(5H)‑呋喃酮类化合物，其特征在于，具有如下化学结构式：式Ⅰ中，X为卤素Br或Cl；R1为C1‑C3烷基或乙酰基；R2为H或NH2。
【技术特征摘要】
1.3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物，其特征在于，具有如下化学结构式：式Ⅰ中，X为卤素Br或Cl；R1为C1-C3烷基或乙酰基；R2为H或NH2。2.根据权利要求1所述的3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物，其特征在于，所述3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物通过Michael加成-消除反应合成，反应式如下：。3.根据权利要求2所述的3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物，其特征在于，所述反应的温度为65～85℃，反应时间为24～48小时。4.权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪朝阳，吴彦城，
申请(专利权)人：华南师范大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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