糖衍生物及其固相合成法制造技术

＊－Ｙ－＊－Ｓ－＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及糖衍生物、其制备方法及其用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及糖衍生物、其制备方法及其用途。在寻找活性物质的经典研究中，在整体组织上例如用植物或微生物以随机筛选的方式测试新化合物的生物学效果。在这种情况下，限制因素是生物学试验而不是合成化学。由分子和细胞生物学产生的分子试验系统彻底改变了这种情况。已经开发并且仍在开发着大量用于寻找活性物质的现代研究的分子试验系统，例如受体结合试验、酶试验和细胞-细胞相互作用试验。这些试验系统的自动化和小型化使得高样品生产能力成为可能。这种发展使得更大量的化学物质可以在更短的时间内在随机筛选中测试其生物学效果，从而可以用作药物、兽药或农作物保护中的活性物质的先导结构。现代的自动化试验系统允许每年有100,000或更多的化学物质在大规模筛选(mass screening)中测试其生物学效果。由于这种发展，经典合成化学已成为寻找活性物质的研究中的限制因素。如果这些试验系统的效率被充分利用，活性物质先导结构的化学合成效率必需大大增加。组合(combinatorial)化学可有助于满足这种效率增加的需要，特别是当其使用自动化的固相合成方法时(参见，例如，药物化学杂志的综述性文章，1994,37(1994)1233和1385)。组合化学能够合成大量不同的化合物，称为物质文库。固相合成的优点是副产物和过量的反应物很容易除去，从而无需对产物进行精细纯化。最终的合成产物可直接(即结合在载体上)或从固相上脱下后用于大规模筛选，中间体也可在大规模筛选中进行试验。目前所记载的应用主要局限于肽和核苷酸领域(Lebl等，Int.J.Pept.Prot.Res.41(1993)203和WO 92/00091)或其衍生物(WO96/00391)。肽和核苷酸因其不利的药理学特性而仅有有限的药物用途，因此，需要将已知的并且已在肽和核苷酸化学中证实了其用途的固相合成方法用于合成有机化学。US 5288514报道了肽和核苷酸化学之外的有机化学中的第一种组合固相合成法。US 5288514记载了1,4-苯并二氮杂在固相上的顺序合成。WO 95/16712、WO 95-30642和WO 96/00148记载了在组合化学中潜在活性物质的其它固相合成法。但是，为了充分利用现代试验系统在大规模筛选中的可能性，仍需向大规模筛选不断提供结构差异最大的新化合物。这种方法能够大大减少用于鉴定和优化新的活性物质先导结构的时间。因此，需要继续开发新的不同组合固相合成法。可以理解，其目的在于生物活性化合物。糖及其衍生物是许多领域均需要但难以合成的化合物。许多多糖如裂裥多糖(Schizophylhan)被用作抗肿瘤剂。许多抗生素均带有糖残基，例如大环内酯类、蒽环形类或烯二炔类抗生素，或者完全由糖组成，例如用于如兽药或用于治疗植物疾病的链霉素。糖轭合物如糖蛋白和/或糖脂在细胞-细胞相互作用、正常机体细胞转变为肿瘤细胞以及炎症或机体过敏的过程中起着非常重要的作用。因此，例如唾液-Lewis X是一种被深入研究的糖轭合物，该物质的特征在于其抗炎作用。Schuster等(Abstr.Pap.Am.Chem.Soc.,1994,207 Meet.Pt.1,CARB29和美国化学会志，1994,116,1135-36)记载了一种使用糖基转移酶的酶促固相合成糖衍生物的方法。Schuster等在其合成方法中使用了糖肽，所述糖肽通过一个可被蛋白酶裂解的接头结合在氨基丙基-硅胶载体上。该糖肽用作糖基转移酶催化的装配唾液-Lewis X残基的糖基化反应的接受体。该方法的缺点是，糖基转移酶是敏感的酶催化剂，通常难以得到和以所需的量得到。该方法不能使反应物完全转化，从而在脱下后得到的是反应混合物。由于该方法的高度特异性(这对于单个反应是有利的)，不能使每一种糖以及各种糖的每一个位置均适于酶促糖基化反应。可被蛋白酶裂解的接头仅临时适用于化学糖合成，因此，为了能够同等适用于所有糖和糖的所有位置的化学和酶促糖合成的组合不能使用该接头。Kahn等在美国化学会志116(1994)6953往后记载了在噻吩-树脂上的糖合成。该方法的缺点在于，为了脱下糖苷，需要使用有毒且难以除去的三氟乙酸汞。这导致需要对合成产物进行进一步的纯化。从载体上脱下糖苷仅能生产游离的糖，无法在裂解的键上形成新的键而引入新取代基。在该方法中，仅能使用高度活泼的亚砜在低温下进行糖基化反应，并且需要非常稳定的保护基。Danishefsky等(科学，260(1993)1307往后和269(1995)202往后)所描述的用于糖苷的固相合成方法仅限于使用烯糖作为前体(即供体)。此外，仅能形成1-6糖苷键，与Kahn所述的方法一样，从载体上脱下时无法引入其它新的取代基。本专利技术的目的是提供一种快速有效的制备糖衍生物的固相法，该方法没有上述的缺点并且满足组合化学的需要。我们发现，该目的可通过如下制备式Ⅰ糖衍生物的方法得以实现 其中的变量和取代基具有如下含义(P)是固相(L)是含有2-12个碳原子的脂族接头，R1是CHR5R6、R5R2、R3、R4彼此独立地是氢、XH、取代或未取代的下列基团C1-C20烷基 C3-C10环烷基 芳基(C1-C5亚烷基)p 杂芳基(C1-C5亚烷基)p C3-C20-链烯基 (C1-C4-烷基)3SiO、二芳基(C1-C5-烷基)SiO、芳基(C1-C5-二烷基)SiO或R7，m=0、1；n=0、1；p=0、1；或两个相邻的基团R2、R3、R4、R6彼此独立地形成取代或未取代的芳基亚烷基缩醛或亚烷基缩醛，R5是氢、取代或未取代的C1-C20-烷基、C3-C20-链烯基、芳基亚烷基或芳基，R6是氢、XH、取代或未取代的下列基团C1-C20烷基 C3-C10环烷基 芳基(C1-C5亚炕基)p 杂芳基(C1-C5亚烷基)p C3-C20-链烯基 (C1-C4-烷基)3SiO、二芳基(C1-C5烷基)SiO、芳基(C1-C5-二烷基)SiO或R7和m=0、1；n=0、1；p=0、1或(芳基)3CO,R7是式Ⅳ的化合物 其中的取代基R8、R9、R10、R11具有如下含义R8、R9、R10彼此独立地具有对R2、R3、R4所述的含义，并且可以和基团R2、R3、R4相同或不同，R11是CHR5R6、R5或两个相邻的基团R8、R9、R10、R6彼此独立地形成取代或未取代的芳基亚烷基缩醛或亚烷基缩醛，Q是O、NHX是O、NR12Y是O、SR12是氢、取代或未取代的C1-C10-烷基、C3-C8-环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，所述方法包括，将式Ⅱ化合物 其中Z选自N3、卤素、 OCH2CH2CH2CH=CH2,OPO2H2,S-芳基，S-烷基在促进剂的存在下偶联到式Ⅲ功能基化的固相上 本专利技术还涉及新的糖衍生物及其用途。可使用固相肽合成中已知的载体用作本专利技术方法的固相(P)。可使用的载体可由大量材料组成，只要它们与所用的合成化学方法相容即可。根据材料的不同，载体的尺寸可在宽的范围内变化。对于聚合物载体，优选使用1μm-1.5cm的颗粒作为载体，特别优选1μm-150μm的颗粒。载体的形状并不重要，但优选球形的颗粒。载体的粒度分布可以是均匀或不均匀的，但优选均匀的粒度。适宜的固相(P)的例子是，陶瓷、玻璃、胶乳、功能基化的交联聚苯乙烯、本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ糖衍生物的方法，＊－Ｙ－＊－Ｓ－＊ （Ⅰ），其中的变量和取代基具有如下含义：（Ｐ）是固相（Ｌ）是含有２－１２个碳原子的脂族接头，Ｒ↑［１］是ＣＨＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｒ↑［５］Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４ ］彼此独立地是氢、ＸＨ、取代或未取代的下列基团：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基－（Ｑ）↓［ｍ］－（＊）↓［ｎ］－Ｘ，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基－（Ｑ）↓［ｍ］－（＊）↓［ｎ］－Ｘ，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］环烷基）↓［ｐ］－ （Ｑ）↓［ｍ］－（＊）↓［ｎ］－Ｘ，杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］环烷基）↓［ｐ］－（Ｑ）↓［ｍ］－（＊）↓［ｎ］－Ｘ，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］－链烯基－（Ｑ）↓［ｍ］－（＊）↓［ｎ］－Ｘ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）↓［３ ］ＳｉＯ、二芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基）ＳｉＯ、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－二烷基）ＳｉＯ或Ｒ↑［７］，ｍ＝０、１；ｎ＝０、１；ｐ＝０、１；或两个相邻的基团Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［６］彼此独立地形成取代或未取 代的芳基亚烷基缩醛或亚烷基缩醛，Ｒ↑［５］是氢、取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］－链烯基、芳基亚烷基或芳基，Ｒ↑［６］是氢、ＸＨ、取代或未取代的下列基团：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基－（Ｑ） ↓［ｍ］－（＊）↓［ｎ］－Ｘ，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基－（Ｑ）↓［ｍ］－（＊）↓［ｎ］－Ｘ，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基）↓［ｐ］－（Ｑ）↓［ｍ］－（＊）↓［ｎ］－Ｘ，杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基）↓［ｐ］－ （Ｑ）↓［ｍ］－（＊）↓［ｎ］－Ｘ，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］－链烯基－（Ｑ）↓［ｍ］－（＊）↓［ｎ］－Ｘ，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基）↓［３］ＳｉＯ、二芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基）ＳｉＯ、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－二 烷基）ＳｉＯ或Ｒ↑［７］，ｍ＝０、１；ｎ＝０、１；ｐ＝０、１；或（芳基）↓［３］ＣＯ，Ｒ↑［７］是式Ⅳ的化合物＊＊＊ （Ⅳ），其中的取代基Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］具有如下含义：Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］ 、Ｒ↑［１０］彼此独立地具有对Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］所述的含义，并且可以和基团Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］相...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RR施密特，J拉德曼，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]