一种如图所示的具有潜在药用价值的抗艾滋病病毒化合物。其结构核心是β－Ｄ－（１→４）－木糖上部分羟基甲基化、部分羟基硫酸酯化的木六糖，即具有下式所示的结构通式。通式中Ｒ↑［１］可为氢、芳烃衍生物或１到１８个碳的烷基衍生物，Ｒ↑［２］为硫酸酯基，Ｒ↑［３］为甲基。特别是Ｒ↑［１］为８个碳的直链烷基化合物。 ＊＊＊。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
硫酸酯化的多糖具有早已为人所知的抗爱滋病病毒活性，其中硫酸酯化的β-D-(1→4)-木吡喃聚糖具有较强的体外抗爱滋病毒活性，目前已进入一期临床试验，但是由于水溶性较大，难以穿透细胞壁，所以体内活性不太理想。针对这一点，我们设计了脂溶性增加的目标化合物，即，将硫酸酯化的β-D-(1→4)-木吡喃糖中的一个硫酸酯基变成脂溶性的甲基，在还原端连接上一个亲脂性的辛基，希望能借此克服已有的问题，增加化合物体内的活性。所以我们的目标化合物为辛基2，4-二硫酸酯-3-氧-甲基-β-D-木吡喃糖基-(1→4)-2-硫酸酯-3-氧-甲基-β-D-木吡喃糖基-(1→4)-2-硫酸酯-3-氧-甲基-β-D-木吡喃糖基-(1→4)-2-硫酸酯-3-氧-甲基-β-D-木吡喃糖基-(1→4)-2-硫酸酯-3-氧-甲基-β-D-木吡喃糖基-(1→4)-2-硫酸酯-3-氧-甲基-β-D-木吡喃糖苷(如下图)。我们采用“2+2+2”的合成策略，以二糖硫化物为供体合成了目标化合物。 本专利技术的目的是提供一种新设计的非天然产物分子，其核心是通过糖羟基的部分甲醚化来改善糖分子的脂溶性。本专利技术也提出了一种可行的合成方法来制备目标分子，其核心是使用适当修饰过的双糖硫苷为构筑模块，使之成为可重复使用的糖基供体。下面结合实施例对本专利技术进行详细地说明。一般方法结构检定所需的1HNMR，13CNMR，1H-1HCOSY和1H-13CCOSY谱用Bruker ARX400在CDCl3中测得。化学位移以Me4Si为内标，以ppm为单位表示。质谱用MALTI-TOF-MS，用CCA做基质。薄层色谱(TLC)由HF254硅胶板上用30％(v/v)的硫酸甲醇溶液活紫外检测器检测。柱色谱采用100-200目的硅胶，以乙酸乙酯-石油醚为淋洗液。5-氧-苄基-1，2-氧-异丙叉基-3-氧-甲基-α-D-木呋喃糖苷(4) 将1，2-氧-异丙叉基-α-D-木呋喃糖2(2g，11mmol，文献Synthesis，1984，961-963)溶于40mL无水甲醇中，加入二丁基氧化锡(3.3g，12mmol)，加热回流3小时，然后将溶剂减压蒸干，真空干燥1小时。将残余物溶于50mL甲苯中，加入溴化苄(1.55mL，12mmol)和四丁基碘化胺(4.5g，12mmol)，继续回流16小时，原料消失后，减压浓缩，硅胶柱纯化，乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)洗脱，得到油状物3(91％)。在化合物3(5.0g，16mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，0℃下加入氢化钠(1.2g，48mmol)，于室温下搅拌0.5小时，然后加入MeI(1.4mL，24mmol)，继续反应2小时，减压蒸干溶剂，水/乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，浓缩，硅胶柱纯化，乙酸乙酯∶石油醚(1∶8)洗脱得到油状物4(5.1g，98％)D25+69°(c1.0，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)1.31，1.49(2s，6H，2CH3)，3.38(s，3H，OCH3)，3.67(dd，1H，J6.3，9.9Hz，H-5a)，3.72(d，1H，J3.3，H-3)，3.75(dd，1H，J6.3，9.9Hz，H-5b)，4.38(dt，1H，J3.3，6.3Hz，H-4)，4.52，4.63(2d，2H，J12.0Hz，PhCH)，4.55(d，1H，J3.8Hz，H-2)，5.90(d，1H，J3.8Hz，H-1)，7.25-7.35(m，5H，Ph)。甲基2-氧-苯甲酰基-3-氧-甲基-D-木呋喃糖苷(7) 将化合物4(8.5g，27.8mmol)溶于0.6NHCl的甲醇溶液中(80mL)。回流4小时，反应完后，减压蒸干溶剂，得到油状物5。将化合物5溶于60mL吡啶中，加入1.25当量的苯甲酰氯，室温下反应4小时，水/乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相干燥、减压浓缩、硅胶柱纯化，得到油状物6(93.9％)。在6的水/乙酸乙酯体系中加入2当量的连二硫酸钠和2当量的溴酸钠脱去6的苄基得到化合物7(80％)。4-氧-乙酰基-2-氧-苯甲酰基-3-氧-甲基-α-D-木吡喃糖基三氯乙酰亚胺酯(10) 化合物7(10g)溶于少量二氯乙烷中，加入90％的三氟乙酸于50℃下反应14小时，减压蒸干后得8，8溶于吡啶-醋酸酐体系，4小时后减压蒸干得9，9用1.2N的氨气(四氢呋喃∶甲醇＝3∶1的混合溶剂中)处理2小时，减压蒸干后溶于干燥CH2Cl2(45mL)中，加DBU(1.3mL，2.5mmol)和CCl3CN(13mL，129mmol)，反应1小时后，蒸干溶剂，硅胶柱分离纯化，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱，得到油状物10(6.1g，56.3％)D25+26°(c1，CHCl3)；核磁1HNMR(CDCl3)2.11(s，3H，CH3CO)，3.55(s，3H，OCH3)，3.76(t，1H，J10.9Hz，H-5a)，3.97(t，1H，J9.5Hz，H-3)，4.00(dd，1H，J5.8，10.9Hz，H-5b)，5.06(ddd，1H，J9.5，5.8，10.9Hz，H-4)，5.26(dd，1H，J3.6，9.5Hz，H-2)，6.53(d，1H，J3.6Hz，H-1)，7.26-8.78(m，5H，Ph)，8.58(s，1H，NH)。异丙硫基2-氧-苯甲酰基-3-氧-甲基-1-硫-D-木吡喃糖苷(12) 将化合物10(8.8g，19.4mmol)和异丙硫醇(3mL，20.5mmol)溶于干燥的CH2Cl2(40mL)中，冰浴下加入TMSOTf(50μL，0.28 mmol)，反应1小时后，Et3N中和，蒸干溶剂，硅胶柱分离纯化，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱，得到油状物11。11溶于二氯甲烷-甲醇(4∶1，100mL)中，滴加3mL乙酰氯，室温反应16小时，饱和碳酸钠中和后，蒸干溶剂，硅胶柱分离纯化，得油状物12(87％)。异丙硫基4-氧-乙酰基-2-氧-苯甲酰基-3-氧-甲基-β-D-木吡喃糖基-(1→4)-2-氧-苯甲酰基-3-氧-甲基-1-硫-D-木吡喃糖苷(13) 将化合物10(0.88g，1.94mmol)和12(0.52g，1.6mmol)溶于干燥的CH2Cl2(70mL)中，氮气保护下，于0℃，加入Me3SiOTf(5μL，0.028mmol)，反应1小时后，Et3N中和，蒸干溶剂，硅胶柱分离纯化，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱，得到油状物13(90％)。辛基2-氧-苯甲酰基-3-氧-甲基-β-D-木吡喃糖基-(1→4)-2-氧-苯甲酰基-3-氧-甲基-β-D-木吡喃糖苷(15) 将混合物13(9g，14.2mmol)和辛醇(2.8mL，17.1mmol)溶于干燥的CH2Cl2(20mL)中，氮气保护下，于0℃，加入Me3SiOTf(50μL，0.28mmol)，反应1小时后，Et3N中和，蒸干溶剂，硅胶柱分离纯化，乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)洗脱，得到油状物14(6.4g，67％)；D25-47°(c1，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)0.82(t，3H，J7.3Hz，CH3)，1.01-1.47(m，12H，(CH2)6)，2.07(s，3H，COCH3)，3.23本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杜宇国，何红梅，
申请(专利权)人：中国科学院生态环境研究中心，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。