杂环酮类制造技术

本发明专利技术提供一系列新型的式１（列示于后）杂环酮及其可用作医药的碱加成盐，式中Ｒ＋［４］，Ｌ，Ａ，Ｘ及Ｑ的值具有下面说明中所规定的意义。该式１化合物是人白细胞弹性蛋白酶抑制剂。本发明专利技术也提供了含有式１化合物或其可用作医药的碱加成盐的药物组合物，及制造式１化合物的方法和中间体。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
弹性蛋白酶型的蛋白水解酶的活性与若干病理状态例如关节炎和肺气肿有关。预期弹性蛋白酶的药理学抑制作用可防止或改善有关的病理状态。在欧洲专利申请，公开号189305A2中叙述了人白细胞弹性蛋白酶抑制剂三氟甲基酮取代的肽衍生物。本专利技术涉及某些人白细胞弹性蛋白酶抑制剂杂环酮，当需要这种抑制时，可利用它们作为药理学、诊断学和有关研究的研究工具，并用于治疗组织变性疾病例如哺乳动物的肺气肿。本专利技术也包括用于合成这些杂环酮的中间体、它们的制备方法、含有这些杂环酮的药物组合物及其使用方法。按照本专利技术提供式I(式子列于下面实例中)化合物及其可用作医药的碱加成盐。I中基团-Q-选自一组基团包括(i)邻位亚苯基，任选地带有一个或两个取代基，它们各选自包括卤素、硝基、式为-NRgRh的氨基、式为-NHCORm的酰氨基、羟基、式为-OCORn的酰氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、三氟甲基、羧基、氰基、〔(1-4C)烷氧〕羰基、式为-CONRpRq(当Rp＝Rq时包括-CONR2p式子)的氨基羰基基团、磺基、式为SO2NRiRj的亚磺酰氨基和(1-3C)羟烷基的一组基团；(ii)式为-C(Ra)＝C(Rb)-的顺式亚乙烯基，式中Ra和Rb各独立地选自一组基团包括氢、硝基、式为-NRgRh的氨基、式为-OCORn的酰氧基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基、三氟甲基、羧基、氰基、〔(1-4C)烷基〕羰基、式为-CONRpRq(当Rp＝Rq时包括-CONR2p式)的氨基羰基、羟甲基和任选地带有一个或两个取代基的苯基，其取代基选自包括卤素、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基和三氰甲基的一组基团；Rg，Rh，Ri，Rj，Rm，Rp和Rq各独立地选自氢和(1-4C)烷基；Rn是(1-4C)烷基；X选自氧和硫；A选自-CO-，-NH·CO-和-O·CO-；L选自亚苯基、(1-6C)亚烷基、(2-6C)亚烯基和在烃基部分任意地含有一个双键的亚苯基(1-3C)烃基，其条件是亚烯基的双键或亚苯基烃基中任意含有的双键中的碳原子不直接连于基团A的氧或氮原子；和R4选自一组基团包括式为R5.S(O2).NH.CO-的酰基氨磺酰、式为R5.CO.NH.S(O2)-的酰基氨磺酰、式为R5.NH.CO.NHS(O2)-的磺酰脲类、式为R5·S(O2).NH.CO.NR6-的磺酰脲类和式为CF3.S(O2).NH-的三氟甲基磺酰氨基其中R5选自(1-10C)烷基；三氟甲基；(3-10C)环烷基；被1到3个基团任意取代的(6或10C)芳基，其取代基包括卤素、硝基、氨基、二甲氨基、羟基、甲基、三氟甲基、羧基、苯基和〔(1-5C)烷基羰嘲被缓腿缦鹿娑ǖ姆枷阍踊坊浞枷闾逑抵兄炼 个碳原子可带有一个各选自卤素和三氟甲基的取代基R6是氢或甲基。在本说明书中，除非另有说明，均采用下列规定卤素是氟、氯、溴或碘。芳香杂环基意指含有1到15个碳原子和1到4个各选自硫、氮和氧的杂原子的基团，它形成1到3个五元或六元环，其间至少有1个是芳香环。更具体说是由1到10个碳原子和1到4个杂原子组成的单环或稠合双环环系的芳香杂环基。烷基、亚烷基、亚烯基等等兼指直链和支链基。原子团R4，L和Q可含有手性中心。本专利技术包括在R4，L和Q中包含的手性中心是R和/或S构型的式I化合物。原子团L可含有一个双键；本专利技术包括在L中包含的双键是E和/或Z型的式I化合物。本专利技术的式I化合物可看作三肽基杂环类。一般，本专利技术的优先化合物是天然存在L-氨基酸构型的化合物(在式I中手性中心处以*号识别)。下面所述的合成方法可提供非对映体的混合物，存在具有R和S两种构型的产物(在式I中手性中心处以#号识别)。虽然这些非对映体可以分离但不必要这样做。优先化合物是那些具有S构型的(在手性中心处以#号识别)。正如那些本专业的熟练人员所清楚的，各个异构体的活性是不相同的，因此最好使用活性更好的异构体。本专利技术包括非对映体的混合物和具活性的S和R异构体。当Q为邻位亚苯基时对于在Q上的任选取代基来说，或当Ra或Rb是苯基时对于在Ra或Rb上的任选取代基来说，或对于Rg，Rh，Ri，Rj，Rm，Rn，Rp域Rq来说，(当这些取代基或基团为(1-4C)烷基时)特定值是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基。当Q为邻位亚苯基时对于Q上的任选取代基，或对Ra或Rb，或当Ra或Rb为苯基时对于Ra或Rb上的任选取代基，(当取代基或基团为(1-4C)烷氧基时)特定值是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、2-甲基丙氧基或叔丁氧基。当Q为邻位亚苯基时对于Q上的任选取代基，或对于Ra或Rb，(当取代基或基团为〔(1-4C)烷氧〕羰基时)，特定值是，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或叔丁氧羰基。对于Ra或Rb，当它是(1-6C)烷基时，特定值是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基或己基。当Q为邻位亚苯基时对于Q上的任选取代基，或当Ra或Rb苯基时对于Ra或Rb上的任选取代基，(当取代基为卤素时)特定值是，例如，氟、氯或溴。当Q为邻位亚苯基时对于Q上的(1-3C)羟烷基取代基来说，特定值是，例如，羟甲基、2-羟乙基或1，1-二甲基羟甲基。当R5是(1-10C)烷基时R5的特定值是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或4-甲基戊基。当R5是(3-10C)环烷基时，R5的特定值是，例如，环丙基、环戊基、环己基、降冰片基或金刚基。当R5是(6或10C)芳基时，R5的特定值是，例如，苯基或萘基；对于芳基上的任选取代基，当该取代基为卤素时特定值是，例如，氟、氯或溴，对于芳基上的任选取代基，当该取代基为〔(1-5C)烷基〕氨基时，特定值是，例如，甲酰氨基、乙酰氨基、2-甲基丙酰氨基或2，2-二甲基丙酰氨基。当R5是芳香杂环基时，R5的特定值是，例如，呋喃基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基；对于任选取代基，当该取代基为卤素时，特定值是，例如，氟、氯或溴。对于L，当L为亚苯基时，特定值是，例如，对位亚苯基或间位亚苯基。对于L，当L为(1-6C)亚烷基时，特定值是，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、2， 2-亚丙基、1，4-亚丁基、2-甲基-2，3-亚丙基、2-甲基-1，2-亚丙基或1，5-亚戊基。对于L，当L为(2-6C)亚烯基时，特定值是，例如，1，2-亚乙烯基、1，2-亚丙烯基、1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基、1，4-亚丁烯(2)基、1，5-亚戊烯基或3，3-二甲基-1，3-亚丙烯基。对于L，当L为亚苯基(1-3C)烷基时，特定值是对位亚苯基甲基、2-(对位亚苯基)乙基或2-(对位亚苯基)-2-丙基；当亚苯基(13C)烷基基团含有一个任意双键时，对于L特定值是，例如，2-(对位亚苯基)乙烯基。当Q为邻位亚苯基时对于Q上的任选取代基更具体的值是，例如，氯、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、三氟甲基、羧基、氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基或羟甲基，包括羟基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基及羟甲基。对于Ra或Rb特定值是；例如，氢、二甲氨基、乙酰氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下列式１的化合物（以下列出）及其可作医药的碱加成盐，其中：基团Ｑ选自一组基团包括（ｉ）邻位－亚苯基，任意带一或二个取代基（各选自卤素，硝基，－式为－ＮＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］的氨基基团，－式为－ＮＨＣＯＲ↑［ｍ］的酰氨基基团，羟基，－式为－ＯＣＯＲ↑［ｎ］的酰氧基团，（１－４ｃ）烷氧基，（１－４ｃ）烷基，三氟甲基，羧基，氰基［（１－４ｃ）烷氧基］羰基，－式为－ＣＯＮＲ↑［ｐ］Ｒ↑［ｑ］（当Ｒ↑［ｐ］＝Ｒ↑［ｑ］时包括式－ＣＯＮＲ↓［２］↑［ｐ］）的氨基羰基基团，磺基，式为ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｊ］的亚磺酰氨基和（１－３ｃ）羟烷基）；和（ｉｉ）－式为－Ｃ（Ｒ↑［ａ］）＝Ｃ（Ｒ↑［ｂ］）－的顺式－１，２亚乙烯基基团，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各自选自氢，硝基，－式为－ＮＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］的氨基，－式为－ＯＣＯＲ↑［ｎ］的酰氧基团，（１－４ｃ）烷氧基，（１－６ｃ）烷基，三氟甲基，羧基，氰基，［（１－４ｃ）烷氧］羰基，－式为－ＣＯＮＲ↑［Ｐ］Ｒ↑［ｑ］的氨基羰基（当Ｒ↑［ｐ］＝Ｒ↑［ｑ］时，包括式－ＣＯＮＲ↑［２］↑［Ｐ］），－羟甲基，和苯基任意带一或二个取代基（选自卤素，硝基，（１－４ｃ）烷氧基，（１－４ｃ）烷基和三氟甲基）；Ｒ↑［ｇ］，Ｒ↑［ｈ］，Ｒ↑［ｉ］，Ｒ↑［ｊ］，Ｒ↑［ｍ］，Ｒ↑［ｐ］和Ｒ↑［ｑ］是各自选自氢和（１－４ｃ）烷基；Ｒ↑［ｎ］是（１－４ｃ）烷基；Ｘ 是选自氧和硫；Ａ是选自－ＣＯ－，ＮＨＣＯ－和－Ｏ．ＣＯ－；Ｌ是选自亚苯基，（１－６ｃ）亚烷基，（２－６ｃ）亚烯基和亚苯基（１－３ｃ）烃基（任意包含一个在烃基部分的双键），其条件是包括在亚烯基的一个双键中或包括在亚苯基烷基的一个任意双 键中的碳不直接连在基团Ａ的一个氧或氮原子上；和Ｒ↑［４］是选自式为Ｒ↑［５］.Ｓ（Ｏ↓［２］）.ＮＨ.ＣＯ－的酰基磺酰氨，－式为Ｒ↑［５］.ＣＯ.ＮＨ.Ｓ（Ｏ↓［２］）－的酰基氨磺酰，－式为Ｒ↑［５］.ＮＨＣＯＮＨＳ（Ｏ↓［２］）－的磺 酰脲，－式为Ｒ↑［５］.Ｓ（Ｏ↓［２］）.ＮＨＣＯ.ＮＲ↑［６］－磺酰脲，和式为ＣＦ↓［３］.Ｓ（Ｏ↓［２］）.ＮＨ－三氟甲基磺酰氨基，其中Ｒ↑［５］是选自（１－１０ｃ）烷基，三氟甲基，（３－１０ｃ）环烷基，（６和１０ｃ）芳香基（可任意 被１至３个基团包括卤素，硝基，氨基，二甲氨基，羟基，甲基，三氟甲基，羧基，苯基，和［（１－５ｃ）烷羰基］氨基所取代）；和一芳香杂环，其中至...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普杜克爱德华斯，约瑟夫詹姆斯刘易斯，查尔斯威谦珀金斯，黛安艾米特雷纳，理查德艾伦怀尔当格，
申请(专利权)人：帝国化学工业泛美公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]