Ｎ－端改性的抗血管舒缓肽化合物及其制备方法和组合物技术

公开了式Ⅰ所示的肽及其制备方法，式Ⅰ肽具有抗血管舒缓作用，式（Ⅰ）中各取代基定义详见说明书。Ｚ－Ｐ－Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｅ－Ｆ－Ｋ－（Ｄ）Ｑ－Ｇ－Ｍ－Ｆ′－Ｉ（Ⅰ）。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗血管舒缓作用的新肽及其制备方法。WO 86/07263和欧洲专利申请号370，453;413、277;455，133和472，220叙述了抗血管舒缓肽。本专利技术涉及式Ⅰ所示具有抗血管舒缓作用的新肽及其药用盐，Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-1 (Ⅰ)，式中Z代表(a1)(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷酰基，(C1-C8)烷氧羰基，(C3-C8)环烷基，(C4-C9)环烷酰基或(C1-C8)烷磺酰基，其中每个基团中的1，2或3个氢原子必要时可被1，2或3个相同或不同的下列基团取代羧基，NHR1，(C1-C4)烷基NR1或((C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基)NR1(其中R1代表氢或尿烷保护基)，(C1-C4)烷基，(C1-C8)烷氨基，(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，卤素，二-(C1-C8)烷氨基，二烷氨基，氨基甲酰基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲酰亚氨基，氨磺酰基，(C1-C4)烷氧羧基，(C6-C14)芳基和(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基，或者上述基团的一个氢原子必要时可被下列基团取代(C3-C8)环烷基，(C1-C6)烷磺酰基，(C1-C6)亚硫酰基，(C6-C14)芳基(C1-C4)烷磺酰基，(C6-C14)芳基(C1-C4)烷亚硫酰基，(C6-C14)芳基，(C6-C14)芳氧基，(C3-C13)杂芳基和(C3-C13)杂芳氧基，以及一个或2个氢原子可被1个或2个相同或不同的下列基团取代羧基，氨基，(C1-C8)烷氨基，羟基，(C1-C4)烷氧基，卤素，二(C1-C8)烷氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C6-C14)芳基和(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基;(a2)(C6-C14)芳基，(C7-C15)芳酰基，(C6-C14)芳磺酰基，(C3-C13)杂芳基或(C3-C13)杂芳酰基，(a3)氨基甲酰基，其中在氮原子上必要时可被(C1-C8)烷基，(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基取代;其中在(a1)、(a2)和(a3)项定义的基团中，芳基，杂芳基，芳酰基，芳磺酰基和杂芳酰基必要时可被1，2，3或4个相同或不同的下列基团取代羧基，氨基，硝基，(C1-C8)烷氨基，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C14)芳基，(C7-C15)芳酰基，卤素，氰基，二(C1-C8)烷氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和(C1-C6)烷氧羧基。P代表一直键或式Ⅱ所示一个基团-NR2-(U)-CO (Ⅱ)其中R2代表氢，甲基或一尿烷保护基，U代表(C3-C8)环亚烷基，(C6-C14)亚芳基，(C3-C13)杂亚芳基，(C6-C14)芳基(C1-C6)亚烷基，必要时可被取代，或代表(CHR3)n，其中n为1-8最好为1-6。R3分别代表氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C6-C14)芳基，(C3-C13)杂芳基，并且必要时这些基团可被下列基团单取代氨基，取代氨基，脒基，取代脒基，羟基，羧基，氨基甲酰基，胍基，取代胍基，脲基，取代脲基，巯基，甲巯基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧苯基，4-羟苯基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲亚氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或环己基。其中取代氨基优选-N(A′)-Z，取代脒基优选-(NH＝)C-NH-Z，取代胍基优选-N(A′)-C(＝N(A′))-NH-Z，取代脲基优选-CO-N(A′)-Z，其中的A′分别代表氢或Z，而Z如在(a1)或(a2)中定义，或者R2和R3与相接碳原子共同形成一含有2-15碳原子的单，双或三环体系;A和P定义B代表具有L-或D-构型的碱性氨基酸，并在侧链可被取代;C代表式Ⅲa或Ⅲb所示的一个化合物G′-G′-Gly(Ⅲa) G′-NH-(CH2)p-CO(Ⅲb)其中p为2-8，G′分别代表式Ⅳ所示的一个基因，-NR4-CHR5-CO- (Ⅳ)其中R4和R5与相接碳原子共同形成一含有2-15碳原子的单，双或三环杂环体系;E代表一中性、酸性或碱性、脂族或环脂族氨基酸;F分别代表中性、酸性或碱性、脂族或芳族氨基酸，在侧链上可被取代，或代表一直键;(D)Q代表D-Tic，D-Phe，D-Dic，D-Thi或D-Nal，必要时可被卤素，甲基或甲氧基取代，或代表式Ⅴ所示的一个基团 其中X代表氧，硫或一直键，R代表氢，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C6-C14)其中R4和R5与相接碳原子共同形成一含有2-15碳原子的单、双成三环杂环体系；E代表一中性、酸性或碱性，脂族或环脂族氨基酸；F分别代表中性、酸性或碱性，脂族或芳族氨基酸，在侧链上可被取代，或代表一直键；(D)Q代表D-Tic，D-Phe，D-Dic，D-Thi，或D-Mal，必要时可被卤素，甲基或甲氧基取代，或代表式Ⅴ所示的一个基团 其中X代表氧，硫或一直键，R代表氢，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C6-C14)芳基，(C6-C14)芳基(C1-C4)烷基，其中脂环可被卤素，甲基或甲氧基取代；G如上G′所定义，或代表一直键，F′如F所定义，基团-NH-(CH2)q-，其中q=2-8，或者若G不代表直键，则可代表一直键，I代表-OH，-NH2或NHC2H5，<p>作为式Ⅳ所示杂环基团，例如有如下的杂环基团吡咯烷-2-羧酸，哌啶-2-羧酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，十氢异喹啉-3-羧基，八氢吲哚-2-羧酸，十氢喹啉-2-羧基。八氢环戊吡咯-2-羧酸，2-氮杂二环辛烷-3-羧酸，2-氮杂二环庚烷-3-羧酸，2-氮杂二环己烷-3-羧酸，2-氮杂螺壬烷-3-羧酸，2-氮杂螺癸烷-3-羧酸，螺庚烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸]，螺辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸]，2-氮杂三环癸烷-3-羧酸，十氢环戊吡咯-2-羧酸，十氢环辛吡咯-2-羧酸，八氢环戊吡咯-2-羧酸，八氢异吲哚-1-羧酸，2，3，3a，4，6a-六氢环戊吡咯-2-羧酸，2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-2-羧酸，四氢噻唑-4-羧酸，异恶唑烷-3-羧酸，吡唑烷-3-羧酸，氢氧吡咯烷-2-羧酸;所有杂环均可被取代; 上述已知的杂环基团例如见诸如下文献US-A 4,344,949, US-A 4,374,847, US-A 4,350,704,EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953, EP-A 49 605EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873EP-A 271 865 and EP-A 344 682。除非在个别情况下另有说明，烷基可以是直链的或支链的。相应地该规则也适合衍生基团如烷氧基，芳烷基或烷酰基。(C6-C12)芳基优选代表本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的肽及其药用盐：Ｚ－Ｐ－Ａ－Ｂ－Ｃ－Ｅ－Ｆ－Ｋ－（Ｄ）Ｑ－Ｇ－Ｍ－Ｆ′－Ｉ（Ｉ），式中Ｚ代表（ａ１）（Ｃ１－Ｃ８）烷基，（Ｃ１－Ｃ８）烷酰基，（Ｃ１－Ｃ８）烷氧羰基，（Ｃ３－Ｃ８）环烷基，（Ｃ４－Ｃ９）环烷酰基或（Ｃ１－Ｃ８）烷磺酰基，其中每个基团中的１，２或３个氢原子必要时可被１，２或３个相同或不同的下列基团取代：羧基，ＮＨＲ↑［１］，（Ｃ１－Ｃ４）烷基）ＮＲ↑［１］或（（Ｃ６－Ｃ１０）芳基－（Ｃ１－Ｃ４）烷基）ＮＲ↑［１］（其中Ｒ１代表氢或尿烷保护），（Ｃ１－Ｃ４）烷基，（Ｃ１－Ｃ８）烷氨基，（Ｃ６－Ｃ１０）芳基－（Ｃ１－Ｃ４）烷氨基，羟基，（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基，卤素，二－（Ｃ１－Ｃ８）烷氨基，二［（Ｃ６－Ｃ１０）芳基（Ｃ１－Ｃ４）］烷氨基，氨基甲酰基，苯二甲酰亚氨基，１．８－萘二甲酰亚氨基，氨磺酰基，（Ｃ１－Ｃ４）烷氧羰基，（Ｃ６－Ｃ１４）芳基和（Ｃ６－Ｃ１４）芳基（Ｃ１－Ｃ５）烷基。或者上述基团的一个氢原子必要时可被下列基团取代：（Ｃ３－Ｃ８）环烷基，（Ｃ１－Ｃ６）烷磺酰基，（Ｃ１－Ｃ６）亚硫酰基，（Ｃ６－Ｃ１４）芳基（Ｃ１－Ｃ４）烷磺酰基，（Ｃ６－Ｃ１４）芳基（Ｃ１－Ｃ４）烷亚硫酰基，（Ｃ６－Ｃ１４）芳基，（Ｃ６－Ｃ１４）芳氧基，（Ｃ３－Ｃ１３）杂芳基和（Ｃ３－Ｃ１３）杂芳氧基，以及一个或２个氢原子可被１个或２个相同或不同的下列基团取代：羧基，氨基，（Ｃ１－Ｃ８）烷氨基，羟基，（Ｃ１－Ｃ４）烷氧基，卤素，二（Ｃ１－Ｃ８）烷氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，（Ｃ１－Ｃ４）烷氧羰基，（Ｃ６－Ｃ１４）芳基和（Ｃ６－Ｃ１４）芳基（Ｃ１－Ｃ５）烷基；（ａ２）（Ｃ６－Ｃ１４）芳基，（Ｃ７－Ｃ１５）芳酰基，（Ｃ６－Ｃ１４）芳磺酰基，（Ｃ３－Ｃ１３）杂芳基或（Ｃ３－Ｃ１３）杂芳酰基，（ａ３）氨基甲酰基，其中在氮原子上必要时可被（Ｃ１－Ｃ８）烷基，（Ｃ６－Ｃ１４）芳基或（Ｃ６－Ｃ１４）芳基（Ｃ１－Ｃ５）烷基取代；其中在（ａ１）、（ａ２）和（ａ３）项定义的基团中，芳基，杂芳基，芳酰基，芳磺酰基和杂芳酰基必要时可被１，２，３或４个相同或不同的下列基团取代：羧基，氨基，硝基，（Ｃ１－Ｃ８）烷氨基，羟基，（Ｃ１－Ｃ６）烷基，（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基，（Ｃ６－Ｃ１４）芳基，（Ｃ７－Ｃ１５）芳酰基，卤素，氰基，二（Ｃ１－Ｃ８）烷氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和（Ｃ１－Ｃ６）烷氧羧基。Ｐ代表一直键或式Ⅱ所示一个基团：－ＮＲ↑［２］－（...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G布赖波尔，S亨克，J诺尔，B舒尔肯斯，HG，阿泊曼，H戈哈兹，K沃斯，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]