血管紧张肽Ⅱ拮抗剂制造技术

本发明专利技术提供了新的杂环衍生物，其药用制剂，和其作为哺乳动物血管紧张肽Ⅱ拮抗剂的用途。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人们已经认识到血管紧张肽Ⅱ激素系最强的加压素之一，能够引起哺乳动物的高血压。血管紧张肽原酶在血浆蛋白质底物血管紧张肽原上作用的结果产生失活的十肽，即血管紧张肽Ⅰ，由非选择性血管紧张肽转化酶(ACE)将其转化，则变成活性激素血管紧张肽Ⅱ。例如，参见Regoli等人，Pharm.Rev.，26，69(1974)。血管紧张肽Ⅱ引起血管收缩并刺激醛甾酮分泌作用(通过肾上腺)结果提高了血量和血压。因此血管紧张肽Ⅱ的抑制剂可用于治疗高血压，充血性心力衰竭，与糖尿病或高血压肾病相关的肾机能不全和青光眼。见Garrison等人，在The pharmacological Basis of Therapeutics，第八版，Eds.A.G.Gilman，E.S.Goodman，T.W.Rall，A.S.Nies，和P.Taylor Pergamon Press，纽约，1990P 761-762;和Dzau V.J.，The New Eng.J.Med. 3241124-1130(1991)。血管紧张肽Ⅱ还可作用于其它器官如脑(Fitzsimmons，Rew.Physiol.Biochem.Pharmacol.，87，117(1980)。因此血管紧张肽Ⅱ拮抗剂可用于提高因一些与年龄老化有关的脑力损伤，Alzheimer病症状影响的患者的认识能力，和治疗认识紊乱如焦虑，见Dennes等人Brit.J.Pharmacol.10588p(1992.4);和Barnes，J.M.等人FASEB J.5678(1991.3.)。另外，血管紧张肽Ⅱ作用于包括肾、肝和卵巢的多种腺组织上。血管紧张肽Ⅱ拮抗剂用于治疗这些组织与血管紧张肽Ⅱ活性过量或失调有关的症状，紊乱，或疾病。血管紧张肽Ⅱ拮抗剂还可用于治疗由非-甾族消炎药引起的肾损伤。血管紧张肽Ⅱ可主要调节细胞生长和分化的速率。因此血管紧张肽Ⅱ抑制剂可用于治疗以过量细胞繁殖为特点的紊乱，如心瓣再狭窄。例如见Naftilan等人，J. Clin.Invest，83，1419(1989)，Kauffman等人Life Sciences 49223-228(1991)，和Jackson等人，Nature，335，437(1988)。某些抗高血压剂实际系能阻断血管紧张肽Ⅱ(它能引起血压升高)形成的ACE的抑制剂，不久前，血管紧张肽Ⅱ的肽和非肽受体拮抗剂已经公开，参见例如，EPO专利公开申请253310和引入本文的参考文献，以及Chiu等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，250，867(1989)。虽然这些公开的内容对提示血管紧张肽Ⅱ的生理作用很重要，但由于其不完全拮抗活性，或是代谢稳定性差(或是两者)，极大的限制了它们的治疗用途。本专利技术提供了新的有潜力及有效的，在体内受体部位拮抗血管紧张肽的化合物，因此可用于治疗与血管紧张肽Ⅱ活性过量或失调有关的症状，如高血压、充血性心力衰竭，认识紊乱，与糖尿病或高血压肾病有关的肾机能不全，青光眼。由非甾族消炎剂引起的肾损伤和心瓣再狭窄。本专利技术提供式Ⅰ化合物 和其适于药用的盐或溶剂化物，其中R1为CO2H，SO3H，PO3H2，CONHSO2R8，或5-四唑基;R2为H，-OH，-OCOCH3，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基;R3为 X为-(CH2)mCONH-，-(CH2)mNHCO-，-CH2-，-O-，-NH-，-(CH2)mCO-;R4为 ，C4-C9直链烷基，或C4-C9直链三氟烷基，条件为当R4为C4-C9直链烷基或三氟烷基时，R3必需是(a)或(d);R5为H，C1-C5烷基，C1-C5三氟烷基，(CF2)nCF3，苯甲基，-(CH2)mN(C1-C3烷基)2，-(CH2)mNH(C1-C3烷基)，-CH2-1-吡咯烷，-(CH2)nCO2H或-(CH2)r ;R6为(CH2)pR1，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4三氟烷基)，-COO(C1-C4烷基)，-COO(C1-C4三氟烷基)，-CONH(羟基-C1-C4烷基)， R7为C4-C9直链烷基，C4-C9直链三氟烷基，C4-C9直链烯基，或C4-C9直链三氟烯基;R8为苯基，C1-C4烷基取代苯基，C1-C5烷基，或C1-C5三氟烷基;R9为(CH2)pR1，或C1-C4烷基;R10为H或C1-C3烷基;R11为H，C1-C4烷基，卤素，或-(CH2)r苯基;R12为H，-(CH2)pR1，C1-C7烷基，C1-C7三氟烷基，卤素，取代或未取代苯基，3-吡啶基，2-嘧啶基，呋喃基，噁唑基，异噁唑基，取代或未取代的稠合双环，取代或未取代的稠合三环，或当m为0，为4，4-亚乙二氧基;R13为O或S;R14为H或CH3;R15为H或-(CH2)qR16;R16为OH，NH2，或CO2H;R17为H，OH，C1-C4烷氧基，CO2H，SO3H，PO3H2，CONHSO2R8，或四唑基;Y为天然存在的氨基酸R基;X′为-O-，-(CH2)p-，或-S-;m分别为0或1;n分别为1，2或3;p分别为0，1，2，3或4;q为1，2，3，或4;r分别为0，1，2，或3;条件为当R6为(l)或(m)，且R12不为H时，(m)的羧基或(l)的四唑基位于2位;并且当R6为(l)或(m)，m是O，且R12是H时，(m)的羧基或(l)的四唑基位于2位或3位。本专利技术还提供了治疗高血压的方法，其中包括根据治疗需要给哺乳动物施以抗高血压有效量的式Ⅰ化合物。本专利技术进一步提供了治疗充血性心力衰竭与高血压或糖尿病肾病有关的肾机能不全，心瓣再狭窄，由非甾族消炎剂引起的肾损伤，焦虑症，和青光眼的方法，其中包括根据治疗需要对哺乳动物施以抗高血压效量的式Ⅰ化合物。另外，本专利技术提供了提高认识能力的方法，其中包括根据提高的需要对哺乳动物施用药物学有效量的式Ⅰ化合物。还提供了含有式Ⅰ化合物和一或多种药用可接受的赋形剂、载体，或稀释剂的药用制剂。本专利技术的另一个方面是制备式Ⅰ化合物的中间体化合物，这些中间体用式Ⅱ表示。其中R1′为 NO2，羧基，或经保护的羧基;R2′为 R2，R5和R10和前述定义相同。本专利技术另一方面是其中R2′是(S)的式Ⅱ化合物的制备方法，其中包括a.使式Ⅲ化合物 (其中R22是溴，碘，-CH2-溴，或-CH2-碘;和R19是吲哚保护基)与选自烷基锂，MgBr2或Mg，ZnCl2或Zn，或氯化二异丁基铝的试剂反应，制备式Ⅳ化合物。 其中M分别是LiR22，MgR22，ZnR22或Al(异-丁基)2;b.在质子惰性溶剂中，在Ni(O)或Pd(O)复合催化剂的存在下，使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应， 其中R2为H，-OH，-OCOCH3，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基，R20为经保护的羧基，氰基，硝基或甲氧基，位于R4的邻位或对位;且R24是溴或碘，生成式Ⅵ的吲哚 其中X″为-CH2-;m为0或1;且R2和R20如前述相同定义;c.分离式Ⅵ化合物;和d.将式Ⅵ化合物去保护基。如前所述，本专利技术提供在体内受体位点具有血管紧张肽Ⅱ拮抗作用的式Ⅰ化合物。本专利技术优选的化合物是那些其中R1为5-四唑基;R2为H;R3为(a)或(d);和R4含有L-脯氨酸衍本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物，及其适于药用的盐或溶剂化物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↓［１］为ＣＯ↓［２］Ｈ，ＳＯ↓［３］Ｈ，ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］，ＣＯＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［８］，或５－四唑基； Ｒ↓［２］为Ｈ，－ＯＨ；－ＯＣＯＣＨ↓［３］，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基； Ｒ↓［３］为 ＊＊＊ Ｘ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＮＨ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨＣＯ－，－ＣＨ↓［２］－，－Ｏ－，－ＮＨ－，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯ－； Ｒ↓［４］为＊＊＊，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］直链烷基，或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］直链三氟烷基，其条件为当Ｒ↑［４］为Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］直链烷基或三氟烷基时，Ｒ↑［３］必需是（ａ）或（ｄ）； Ｒ↓［５］为Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］三氟烷基， （ＣＦ↓［２］）↓［ｎ］ＣＦ↓［３］，苯甲基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）↓［２］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基），－ＣＨ↓［２］－１－吡咯烷，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｈ或＊＊＊； Ｒ↓［６］为（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｒ↓［１］，－ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），－ＣＯＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］三氟烷基），－ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），－ＣＯＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］三氟烷基），－ＣＯＮＨ（羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）， ＊＊＊ Ｒ↓［７］为Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］直链烷基，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］直链三氟烷基，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］直链烯基，或Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］直链三氟烯基； Ｒ↓［８］为苯基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代苯基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］三氟烷基； Ｒ↓［９］为（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｒ↓［１］，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↓［１０］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基； Ｒ↓［１１］为Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，卤素，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］苯基； Ｒ↓［１２］为Ｈ，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｒ↓［１］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］三氟烷基，卤素，取代或未取代的苯基，３－吡啶基，２－嘧啶基，呋喃基，＊唑基，异＊唑基，取代或未取代的稠合三环，或当ｍ为０，为４，４－亚乙二氧基；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DB博伊，WS马歇尔，W普法弗，RL西蒙，SL赖弗，AD帕考维茨，JK里尔，MI施坦堡，KJ弗拉舍，V苏劳迪范，CA怀特西，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]