作为血管升压素拮抗剂的非肽、取代的苯并硫氮杂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的非肽、取代的苯并二氮杂，其中Ａ、Ｘ、Ｚ、Ｂｐ、Ｗ、ｎ、Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［２］如在说明书中描述，其用作治疗包括血管阻力增加和心机能不全的疾病的血管升压素受体拮抗剂。还公开了包含式（Ｉ）化合物的药用组合物和治疗以下疾病的方法，包括：如高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成或水潴留。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的相互参考该申请要求1999年11月4日递交的美国专利申请顺序号60/163,544的优先权。升高的血浆血管升压素水平似乎在充血性心力衰竭的发病机制中起作用(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。随着治疗充血性心力衰竭的进展，非肽类血管升压素V-2受体拮抗剂诱导低重量摩尔渗透压浓度促水排泄(aquaresis)和降低患有充血性心力衰竭的有意识的犬的外周阻力(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在一些病理状态下，血浆血管升压素水平对于一定的重量摩尔渗透压浓度可不适当地被升高，因此导致肾水潴留和血钠过少。与水肿疾病(肝硬变、充血性心力衰竭、肾衰竭)有关的血钠过少可伴随抗利尿激素(SIADH)不适当分泌综合征。用血管升压素V-2拮抗剂治疗受SIADH损害的大鼠，可矫正它们所存在的血钠过少(G.Fujisawa，Kidney Iht.1993，44(1)，19)。部分由于血管升压素对血管系统中其V-1受体的收缩作用，血管升压素V-1拮抗剂也作为潜在治疗高血压的药物降低血压。因此，血管升压素受体拮抗剂能够在以下疾病中用作治疗药物，包括高血压、充血性心力衰竭/心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成和水潴留。Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；B为(CH2)m、NH或O；W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m为1-3；n为1-5；和p为0或1。本专利技术化合物为用作促水排泄药(aquaretics)的血管升压素受体拮抗剂，一般是用在血管阻力的疾病状态中。本专利技术的实例为包含药学上可接受的载体和以上描述的化合物中任何一种的药用组合物。本专利技术的实例为通过使以上描述的化合物中任何一种与药学上可接受的载体混合制备的药用组合物。本专利技术的实例为制备药用组合物的方法，该方法包括将以上描述的化合物中任何一种与药学上可接受的载体混合。本专利技术一个实例为治疗需要其的受治疗者充血性心力衰竭的方法，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的以上描述的化合物或药用组合物中任何一种。本专利技术另一个实例为抑制受治疗者血管阻力疾病发作的方法，该方法包括给予受治疗者预防有效量的式I化合物的药用组合物。本专利技术的另一个实例为治疗充血性心力衰竭的方法，其中所述化合物的治疗有效量为大约1-大约30mg/kg/天。本专利技术的另一个实例为抑制充血性心力衰竭发作的方法，其中所述化合物的预防有效量为大约1-大约30mg/kg/天。本专利技术的另一个实例是在需要其的受治疗者中治疗选自以下的疾病的方法，包括高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成或水潴留，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的以上描述的化合物或药用组合物中任何一种。优选用于治疗这些疾病中的任何一种所给予化合物的治疗有效量为大约1-大约30mg/kg/天。本专利技术也包括以上描述的化合物中任何一种用于制备在需要其的受治疗者中治疗选自以下的疾病的药物中的用途，包括内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成或水潴留。专利技术详述本专利技术提供非肽、取代的苯并硫氮杂化合物，它们用作血管升压素拮抗剂。更具体地说，式I化合物抑制血管升压素与V-1和V-2受体结合，因此在治疗伴随血管阻力增加的疾病中是有效的。伴随血管阻力增加的疾病包括(但不限于)充血性心力衰竭、水肿、水潴留状态等。更具体地说，本专利技术涉及式I化合物 其中R1选自-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷氧基磺酰基、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、-NR4R5、-OH、氰基、N-吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基、取代烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-NHCOR6和-CONR7R8，其中R4、R5、R6、R7和R8独立选自H、烷基和芳基；A为S、SO或SO2；X为CH2或羰基；Z为CH2、SO2或羰基，条件是当Z为CH2时，X不为CH2；B为(CH2)m、NH或O；W为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；R2为-N(H)YR3或-YN(H)R3，其中Y为H或羰基；R3为H、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；m为1-3；n为1-5；和p为0或1。本专利技术非肽、取代的苯并二氮杂化合物为血管升压素受体拮抗剂，在一个优选的实施方案中，所述化合物是口服有效的。如由在下文中描述的药理研究结果证实的那样，所述化合物显示阻断血管升压素与重组V-1和V-2结合的能力，因此作为针对以下疾病的治疗药物或预防药物是有效的，包括高血压、充血性心力衰竭/心机能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、脑水肿和局部缺血、中风、血栓形成和水潴留。尤其式I化合物，其中R1为-COOH、甲酰基、O-甲磺酸酯、-SO2OH、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代芳烷基羧基、氰基、N-吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基或取代烷基氨基甲酰基，为本专利技术的实施方案。更具体地说，式I化合物，其中A为S，p为0，且n为1或2，为本专利技术的实施方案。式I化合物，其中X为CH2和Z为羰基，也为本专利技术的具体实施方案。式I化合物，其中W为苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、吡啶基、取代吡啶基、萘基或取代萘基，也为本专利技术的具体实施方案。式I化合物，其中R2为-N(H)YR3，其中Y为羰基且R3为取代苯基，为本专利技术另外的具体实施方案。尤其是其中R2为-NHCO(2-Ph)Ph的式I化合物也为本专利技术其它的实施方案。式I化合物，其中R3为苯基或取代苯基，也为本专利技术其它的实施方案。另外，式I化合物，其中R1为胺、取代胺、-NHCOR6或-CONR7R8，其中R6、R7和R8如上文描述，为本专利技术的具体实施方案。更具体地说，式I化合物，其中R1选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHBOC、-N(BOC)2、-NHCOC(CH3)2NH2、-N(COC(CH3)2NH2)2和-NCH2(2，5-OCH3)Ph；W为Ph或取代Ph；R2为-NH2、-NHAc、-NHCO(2-CH3)Ph或-NHCO(2-Ph)Ph；和p为0，也为本专利技术的具体实施方案。其中R1为-OH的式I化合物也为本专利技术的具体实施方案。更具体地说，式I化合物，其中R1为-OH；W为杂芳基、Ph或取代Ph；R2为-NH2、-NHAc、-NHCOCH3、-NHCO(2-CH3)Ph、-NHCO(2-Ph)Ph、-NHCO(2-CH3，5-F)Ph或-NHCO(3，4-Cl)Ph；和p为0也为本专利技术的具体实施方案。式I化合物，其中R1为烷氧基羰基、取代烷氧基羰基或-CONR7R8，其中R7和R8如上文描述，也为本专利技术的具体实施方案。更具体地说，式I化合物，其中R1为烷氧基羰基、取代烷氧基羰基或-CONR7R8，其中R7和R8如上文本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物、或其药学上可接受的盐＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］选自－ＣＯＯＨ、甲酰基、Ｏ－甲磺酸酯、－ＳＯ↓［２］ＯＨ、烷氧基磺酰基、烷基羧基、取代烷基羧基、芳烷基羧基、取代 芳烷基羧基、－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－ＯＨ、氰基、Ｎ－吗啉代、烷氧基、芳烷氧基、烷基氨基甲酰基、取代烷基氨基甲酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、－ＮＨＣＯＲ↑［６］和－ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］ 、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立选自Ｈ、烷基和芳基；Ａ为Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｘ为ＣＨ↓［２］或羰基；Ｚ为ＣＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］或羰基，条件是当Ｚ为ＣＨ↓［２］时，Ｘ不为ＣＨ↓［２］；Ｂ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］、ＮＨ或Ｏ ；Ｗ为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；Ｒ↑［２］为－Ｎ（Ｈ）ＹＲ↑［３］或－ＹＮ（Ｈ）Ｒ↑［３］，其中Ｙ为Ｈ或羰基；Ｒ↑［３］为Ｈ、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；ｍ为１－３；ｎ为１－５；和ｐ为０或１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ乌尔班斯基，RHK陈，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]