新颖的作为治疗剂的5-氨基-4-羟基己酸衍生物制造技术

本发明专利技术记载了式（Ｉ）化合物或其盐或其烃基保护的衍生物。 式中各基团定义见说明书。该化合物作为人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）蛋白酶抑制剂用来治疗艾滋病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可被天门冬氨酸蛋白酶裂解的肽的非水解性类似物(即是5-氨基-4-羟基己酸衍生物)和它们的制备方法，包含这些肽类似物的药物组合物。以及将它们用作药物或制备抗由逆转病毒引起的疾病的药物组合物。根据现有知识，爱滋病是由逆转病毒HIV(人类免疫缺陷病毒)所引起的免疫系统疾病。根据WHO(世界卫生组织)的估计，该病已影响到约一千万人口并仍在扩散中。该疾病最终几乎总是导致病人的死亡。到目前为止，已有可能证实逆转病毒HIV-1及HIV-2为引起爱滋病的病因，并能用分子生物学识别它们。当涉及到该病的治疗时，除了迄今为止有限的缓解爱滋病症状的可能性，以及某些预防的可能性之外，人们最关注的是寻找仅削弱病毒本身的增殖而不伤害病人健全的细胞和组织的药物组合物。令人关注的可能性为通过阻止感染病毒微粒的聚集而阻断病毒增殖的化合物。HIV-1和HIV-2在各自的基因组中有给予“族特异性抗原(gag)-蛋白酶”密码的区域，该“gag-蛋白酶”担负纠正前体蛋白的蛋白裂解，该前体蛋白源于基因组中“族特异性抗原(gag)”的密码区。在该裂解过程中，病毒核心的结构蛋白是游离的。“Gag-蛋白酶”本身为前体蛋白的组份，该前体蛋白为HIV-1和HIV-2的极化基因组区所编码的。并且为“逆转转录酶”和“结合酶”密码区的组份，并且推测由自体溶解所断裂。“Gag-蛋白酶”优先从脯氨酸的N-末端处切断HIV-1和HIV-2的主要核蛋白P24，例如二价基团Phe-Pro，Leu-Pro或Tyr-Pre。该蛋白酶在活化部位上有一个具有催化活性的天门冬氨酸残基，即天门冬氨酸蛋白酶。由于“gag-蛋白酶”在所提到的核蛋白处理中所起的中心作用，因而可以推测出在体内对该酶的有效抑制，将阻止成熟病毒的集结。所以这样一种合适的抑制剂可用于治疗方面。在体内达到治疗活性的先决条件为具有良好的生物利用度，例如，在血中的高浓度，以便在所感染的细胞处达到足够高的浓度。已经合成了一些“gag-蛋白酶”抑制剂，其包含的中心基团不是能经蛋白水解裂解的肽的电子等排物。尽管进行了深入的研究，然而，到目前为止，在大多数感染病人的病例中，还未采用适于病人口服的，对抗爱滋病天门冬酸蛋白酶的抑制剂。特别在这种情况下，药代动力学问题，尤其是决定性因素。本专利技术的目标就是制出新颖的HIV-1天门冬酸蛋白酶抑制剂。本专利技术的化合物为具式(Ⅰ)化合物 其中R1为氢;低级烷氧羰基;杂环基羰基;苄氧羰基(未取代的或最多由三个基团所取代的，取代基既可相同也可不同，它们选自氟，卤代低级烷基，低级链烷酰基，磺基，低级烷基磺酰基和氰基);杂环氧羰基(其中杂环是与碳原子相接连的);所提到的羰基之一，其中所连接的羰基已被硫代羰基所取代;杂环磺酰基;低级烷基磺酰基;或N-(杂环基-低级烷基)-N-低级烷基氨羰基。B1为价键或α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与R1相连，并以C-末端与带有R2-CH2所接碳原子上的氨基相连，每个R2和R3各自独立地为苯基或环己基，那些基团为未取代的或由一至三个取代基所取代的。取代基既可相同也可不同，其选自羟基，低级烷氧基，卤素，卤代低级烷基，磺基，低级烷基磺酰基，氰基和硝基，A1为-C＝O和A2之间的键或为α-氨基酸的二价基团，该基团以N-末端与-C＝O基团相连，并以C-末端与A2相连，A2为α-氨基酸的二价基团，它以N-末端与A1相连，并以C-末端与NR4R5基团相连，或者A1和A2一起构成二肽的二价残基，其中中央酰胺键被还原，它以N-末端与-C＝O基团相连，并以C-末端与NR4R5基团相连，并且R4和R5(与所连的氮原子一起)为未取代或取代的硫代吗啉或吗啉代基，或当有成盐基团存在时，式(Ⅰ)化合物的盐，或者羟基保护的衍生物或其盐。在本专利技术的说明书中，术语“低级”，用以定义基团或残基，如低级烷基，低级烷氧基羰基等，除非另有说明，它表示所定义的基团或残基含有7个以下并包含7个碳原子，较可取的为4个以下并包含4个碳原子。在取代基R1，B1，R2，R3，A1和/或A2，以及在由R4和R5与所连的氮原子所形成的硫代吗啉代或吗啉代取代基中可能有不对称碳原子，它们构型可以为(R)-，(S)，或(R，S)。因此，存在的化合物可以是异构体的混合物的形式，或为纯异构体的形式，特别是非对映异构体混合物，对映异构体对或纯的对映异构体的形式。在本专利技术说明书中所采用的通用术语和名称最好具有下列含义，这些术语和各称可能在不同层次的定义中，在上文和下文中的任何所指出的基团组合或任何个别基团中被采用，以代替一般的定义;低级烷氧羰基R1较可取的含有一个支链的低级烷基，特别是仲或叔-低级烷基，例如，丁氧羰基，如叔-丁氧羰基或异丁氧羰基。叔丁氧羰基特别可取。杂环氧羰基R1特指含有5或6元的杂环，该杂环中有1至3个既可相同也可不同的选自S。O和N的杂原子，它是未取代的或全部或部分取代的，并且为单至叁苯并稠合或环戊，环己或环庚稠合环，对提及的稠合环而言也可含有氮作为杂原子。例如选自下列的杂环基团吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及这些基团的苯并稠合或环戊，环己或环戊稠合衍生物，这些基团也可以是全部或部分饱和的，最好是部分饱和的，或者选自吡啶羰基，如吡啶基-3-羰基，吗啉基羰基，如吗啉代羰基，及苯并呋喃基，如3-苯并呋喃基，或者，另外选自，四氢异喹啉基羰基，例如，四氢异喹啉基-3-羰基，较可取的为四氢异喹啉基-3(S)-羰基。苄氧羰基R1为未取代的或最多由三个基团所取代的，取代基既可相同也可不同，它们选自氟，卤代低级烷基，如三氟甲基或五氟乙基，低级链烷酰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基或特戊酰基，磺基，低级烷基磺酰基，如甲磺酰基，乙磺酰基，正丙磺酰基或异丙磺酰基，以及氰基。较可取的苄氧羰基为未取代的，或在苯环的邻位，间位或对位取代的。特别是在苯环对位取代的，取代基选自氟，三氟甲基，磺基，甲磺酰基，乙磺酰基和氰基，例如，苄氧羰基，氟苯甲氧羰基，如对-氟苯甲氧羰基，三氟甲基苯甲氧羰基，如对三氟甲基苯甲氧羰基，甲磺酰基苯甲氧羰基，如对-甲磺酰基苯甲氧羰基，或氰基苯甲氧羰基，如对-氰基苯甲氧羰基。杂环氧羰基R1如杂环一样，特指含有5或6员杂环，该杂环含有1-3个选自S，O或N的杂原子，杂原子间既可相同也可不同。该杂环为未取代的，或全部或部分取代的，并且是单至叁苯并稠合或环戊，环己或环庚稠合的，该稠合环可进一步含有氮杂原子，例如选自下列基团吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及这些基团的苯并稠合或环戊，环己或环庚稠合衍生物，该基团也可是全部或部分饱和的，该杂环基以其环上碳原子与相关的氧羰基的氧原子相连接，并且该杂环基最好选自吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，β-咔啉基以及这些基团全部或部分饱和的衍生物，例如，该基团部分饱和的衍生物，或吲哚-3-基氧羰基，苯并噻唑-6-基氧羰基，或喹啉-8-基氧羰基的部分饱和的衍生物。在特别可取的R1定义变化中，以杂环氧羰基的取代基所定义的基团，均本文档来自技高网...

【技术保护点】
具下式的化合物＊＊＊ （Ⅰ），其中Ｒ↓［１］为氢；低级烷氧羰基；杂环基羰基；苄氧羰基（未取代的或由三个以下基团所取代的，取代基既可以相同也可不同，它们选自氟，卤代低级烷基，低级链烷酰基，磺基；低级烷磺酰基和氰基）；杂环氧羰基（其中杂 环是与碳原子相连的）；所提到的羰基之一，其中所连接的羰基被硫代羰基所取代；杂环磺酰基；低级烷基磺酰基；或Ｎ－（杂环基－低级烷基）－Ｎ－低级烷基氨基羰基，Ｂ↓［１］为价键或α－氨基酸的二价基团，该基团以Ｎ－末端与Ｒ↓［１］相连并以Ｃ－末端与带有Ｒ↓［２］－ＣＨ↓［２］基团的碳原子上的氨基相连，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地为苯基或环已基，那些基团为未取代的或由一至三个取代基取代，取代基既可以相同也可以不同，它们选自羟基、低级烷氧基，卤素，卤代低级烷基，磺基，低级烷磺酰基，氰基和硝基，Ａ↓［１］为－Ｃ＝Ｏ和Ａ↓［２］之间的价键或为α－氨基酸的二价基团，该基团以Ｎ－末端与－Ｃ＝Ｏ基团相连并以Ｃ－末端与Ａ↓［２］相连，Ａ↓［２］为α－氨基酸的二价基团，它以Ｎ－末端与Ａ↓［１］相连并以Ｃ－末端与ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］基团相连，或者Ａ↓［１］和Ａ↓［２］一起构成二肽的二价残基，它的中央酰胺键被还原，它以Ｎ－末端与－Ｃ＝Ｏ基团相连，并以Ｃ－末端与ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］基团相连，并且Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］一起与所连的氮原子为未取代或取代的硫代吗啉代基团或吗啉代基团，或当有成盐基团存在时式Ⅰ化合物的盐，或式Ⅰ化合物的羟基保护衍生物或其盐。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：M郎，G博尔德，A法斯勒，P施内德，P冯胡格威斯特，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]