抑制血管紧张肽原酶的二肽，其制备方法，含有这些二肽的药剂及其应用技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ的化合物其中Ａ和Ｂ各自独立地代表一种氨基酸，Ｒ＋［１］，Ｒ＋［２］，Ｒ＋［３］和Ｒ＋［４］的定义如说明书所示，本发明专利技术还涉及及式Ⅰ化合物的制备方法，及其作为药物和含有式Ⅰ化合物的药剂的应用。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
欧洲专利申请EPA152，255、EP-A155，809、EP-A163，237、EP-A172，346、EP-A172，347、EP-A179，352及EP-A255，082中已描述了二和三肽衍生物及它们作为血管紧张肽原酶抑制剂的应用。现已发现了新的肽衍生物，其可在体外和体内高度有效地抑制血管紧张肽原酶。本专利技术涉及式Ⅰ的化合物 其中R1代表式Ⅱ的残基其中W代表-CO-、-O-CO-、-SO2-或-NH-CO-，Ra代表氢、(C1-C10)烷基，其可以是单不饱和的或二不饱和的，并且可被选自羟基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷酰氧基、羧基、(C1-C7)烷氧基羰基、卤素、氨基、(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、(C1-C5)烷氧基羰基氨基、(C7-C15)芳烷氧基羰基氨基和9-芴基甲氧羰基氨基的多达3个相同或不同的残基取代;(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、可被选自F、Cl、Br、I、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基羰基、氨基、苯胺基的一个或两个相同或不同的残基取代，其中苯胺基又可被多至2个卤素和三氟甲基取代;(C6-C14)芳基-(C1-C6)烷基，其中芳基部分可被选自F、Cl、Br、I、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基羰基、氨基、(C1-C7)烷基氨基、二-(C1-C7)烷基氨基、羧基、羧甲氧基、氨基-(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基、二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基、氨磺酰、(C1-C7)烷氧基磺酰、磺基和胍基甲基的一个或两个相同或不同的残基取代，或代表至少有1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子作为环原子的5元或6元单环或9元或10元双环杂环残基，其可以是被选自F、Cl、Br、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C8)烷氧基羰基、氨基或三氟甲基的一个或多个残基二取代或三取代的，R4代表式Ⅲ的残基A代表在选自一组包括苯丙氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、β-2-噻吩基丙氨酸、β-3-噻吩基丙氨酸、β-2-呋喃基丙氨酸、β-3-呋喃基丙氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、缬氨酸、丙氨酸、2，4-二氨基丁酸、精氨酸、4-氯苯丙氨酸、蛋氨酸砜、蛋氨酸亚砜、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、间-甲基组氨酸、邻-甲基酪氨酸、邻-苄基酪氨酸、邻-叔丁基酪氨酸、苯基甘氨酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、正缬氨酸、β-2-苯并(b)噻吩基丙氨酸、β-3-苯并(b)噻吩基丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、3-氟苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、正亮氨酸、半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、高苯丙氨酸、多巴、邻-二甲基多巴、2-氨基-4-(2-噻吩基)丁酸、2-氨基-4-(3-噻吩基)丁酸、3-(2-噻吩基)丝氨酸、(Z)-脱氢苯丙氨酸和(E)-脱氢苯丙氨酸的氨基酸N端与R1相连且在C端与B相连的残基，B代表定义同A的氨基酸残基，R2代表氢、(C1-C10)烷基、(C4-C7)环烷基、(C4-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基-(C1-C4)烷基，R3代表氢、(C1-C10)烷基、(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基-(C1-C4)烷基，X可以没有或代表O或S，n可以是2、3或4，且R7代表羟基或氨基，或代表至少有1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子的5元杂环残基，其可以被选自F、Cl、Br、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C8)烷氧基羰基、氨基或三氟甲基的一个或多个残基取代，其中不包括噁唑啉，及其生理上可耐受的盐。在各种情况下，被R2、羟基和R3取代的碳原子均可有R、S或R，S构型。烷基可以是直链或分支的。此同样适于由其衍生的残基，如烷氧基、烷基硫(代)、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基和芳烷基。其中的环烷基也可以是指被烷基取代的残基，如4-甲基环己基或2，3-二甲基环戊基。(C6-C14)芳基可以是苯基、萘基、联苯基或芴基，其中最好是苯基。此同样适于由之衍生的残基，如芳氧基、芳酰基、芳烷基和芳烷氧基。芳烷基可以是指与(C1-C6)烷基相连的未取代或取代的(C6-C14)芳基残基，如苄基、α-和β-萘甲基、卤苄基和烷氧苄基，但芳烷基并不只限于上述化合物。至少有1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子作为环原子并代表Ra的5元或6元单环或9元或10元双环杂环残基可以是指Katritzky and Lagowski，Chemie der Heterocyclen〔Heterocyclic Chemistry〕，Berlin，Heidelberg 1968，PP3-5中限定的杂环，如单环杂环有噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，2，4-三唑、噻唑、四唑、异噻唑、噁唑和异噁唑以及由之衍生的完全或部分氢化的杂环。双环杂环可以是苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉和噌啉，以及由之衍生的完全或部分氢化的杂环。代表R的至少有1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子的5元杂环残基具体的是指噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、1，2，4-三唑、噻唑、四唑、异噻唑、噁唑、异噁唑及由之衍生的完全或部分氢化的杂环，其中不包括噁唑啉。式Ⅰ中的氨基酸A或B彼此是由酰胺键连接的，它们是L、D或D、L构型，但最好是L构型的天然或非天然α氨基酸。式Ⅰ化合物的盐具体是指医药上可利用的或无毒性的盐。可以由含有酸性基团(如羧基)的式Ⅰ化合物，与碱金属或碱土金属如Na、K、Mg和Ca，以及与生理上可耐受的有机胺如三乙胺和三-(2-羟乙基)胺形成所说的盐。含有碱性基团如氨基基团或胍基基团的式1化合物可与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，以及与有机羧酸或磺酸如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对位甲苯磺酸形成盐。R1最好代表(C2-C11)烷酰基如癸酰基、甲酰基、乙酰基、新戊酰基、异戊酰基或异丁酰基;被取代的(C2-C11)烷酰基如2-羟丙酰基、2-羟基-3-甲基丁酰基或适当被保护的氨基-(C2-C11)烷酰基如4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、4-N-叔丁氧基羰基氨基丁酰基、5-N-叔丁氧基羰基氨基戊酰基或6-N-叔丁氧基羰基氨基己酰基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C2-C11)烷酰基如二甲基氨基乙酰基;(C4-C9)环烷基羰基如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基;(C6-C10)芳基-(C2-C11)烷酰基如苯乙酰、苯丙酰或苯丁酰、2-(2，6-二氯苯胺基)-苯乙酰、2-(N-苄基-2，6-二氯苯胺基)苯乙酰;可被卤素、(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基或(C1-C7)烷氧基羰基取代的苯甲酰基，如4-氯苯甲酰、4-甲基苯甲酰、2-甲氧基羰基苯甲酰或4-甲氧基苯甲酰、吡咯基-2-羰基、吡啶基-3-羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ｉ化合物＊＊＊（Ｉ）其中Ｒ↑［１］代表式ＩＩ的残基Ｒ↑［ａ］－Ｗ－（ＩＩ）式ＩＩ中Ｗ代表－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－ＳＯ↓［２］－或－ＮＨ－ＣＯ－，Ｒ↑［ａ］代表氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，其可以是单不饱和 或二不饱和的，且可以被选自羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷酰氧基、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷氧基羰基、卤素、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基氨基、二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷氧羰基氨基、（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１５］）芳烷氧基羰基氨基和９－芴基甲氧羰基氨基的至多３个相同或不同的残基取代；（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、可以被选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、羧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷氧基羰基、氨基、苯胺基的一个或两个相同或不同的残基取代，其中苯胺基又可以是被至多２个卤素和三氟甲基取代的；（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中芳基部分可被选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷氧羧基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基氨基、二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基氨基、羧基、羧甲氧基、氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基、二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷氧羰基甲氧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、（Ｃ－Ｃ）烷氧磺酰基、磺基和胍基甲基的一个或两个相同或不同的残基取代的，或者代表至少含有１个碳原子、１－４个氮原子和／或１个硫或氧原子作为环原子的５元或６元单环或９元或１０元双环杂环残基，且可以是被选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）烷氧羰基、氨基或三氟甲基的一个或多个残基二取代或三取代的，Ｒ↑［４］代表式ＩＩＩ的残基－Ｘ－（ ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［７］（Ⅲ）Ａ代表在选自苯丙氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、天冬...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿达伯特瓦格纳，汉思约格吾尔巴赫，笛特鲁波特，沃伏刚林梓，泊尔瓦德舒肯斯，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]