血调节肽制造技术

＊＊＊本发明专利技术提供如下通式的化合物：该化合物具有血调节活性，可用于刺激造血机能以及预防和治疗病毒、真菌和细菌感染性疾病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有血调节活性并可用于刺激骨髓生长及治疗病毒、真菌和细菌感染性疾病的新的肽。有多种调节信使及修饰剂如集落刺激因子、干扰素及不同类型的肽具有调节骨髓生长的作用。20多年前，Rytomaa and Kivieniemi(Cell Tissue Kinet 1∶329-340(1968))、Rytomaa等人(Control of Cellular Growth in Adult Organisms pp.106-138(1967))曾报导成熟粒细胞的提取物(粒细胞抑制素)在可特异地抑制复盖滑动培养物中的大鼠骨髓生长细胞增殖。后来他们证明这种分子量小于3，000道尔顿的因子能够诱导可移植大鼠粒细胞白血病的消退，并阻止人白血病细胞的生长。Paukovits和其他一些研究者从大鼠骨髓细胞内提取了一种类似因子并证明它能抑制骨髓细胞对滴定的胸苷的摄入(Paukovits，W.R.，Cell Tissue Kinet 4∶539-547(1971);Naturforsch37∶1297(1982))。1979年，Boll等人(Acta Haematologica 6∶130，1979)证明了大鼠粒细胞提取物对培养物中人骨髓细胞的抑制作用，许多其他研究者则证明该粒细胞粗提取物能在体外抑制啮齿动物骨髓细胞中之g-CFUC和/或gm-CFUC的发育。从理论概念上说，该称为粒细胞抑制素的生物学制剂应是一种作用于分泌它的同一组织的内源性细胞增殖抑制剂。发现从粗提取物中得到的这种物质没有种特异性，但具有很高的组织特异性，而且无毒并具有可逆的活性。1982年，有人报道了一种合成的血调节五肽可于体外和体内选择性地抑制骨髓生长细胞，且似乎主要是作用于骨髓生长干细胞(CFU-gm)(参见Paukovits et al.，Z.Naturforsch 37∶1297，1982和美国专利4，499，081号)。据信该肽是以很小量见于骨髓提取物中的天然存在的粒细胞生长抑制因子。1987年，Laerum等人报导该肽的氧化产物是靠二硫桥键形成的二聚体(HP-5)。该二聚体具有与单体相反的作用，即在体外可强烈地刺激人和小鼠CFU-gm集落形成，并在体内可向上调节小鼠骨髓生长细胞。欧洲专利申请87309806.5中提出要求专利保护该二聚体。据报导，该二聚体可用于刺激骨髓细胞生长活性降低者的骨髓细胞生长，包括用于治疗骨髓损伤、粒细胞缺乏及因免疫抑制治疗以抑制组织排斥反应，即骨髓移植外科引起的骨髓功能降低在内的再生障碍性贫血。该二聚体也可用于在对肿瘤和病毒性疾病进行细胞静止化学治疗和放射治疗后促进骨髓的迅速再生。对于因骨髓损伤后缺乏免疫反应而发生严重感染的病人也有特殊的治疗价值。我们现已发现，某些对骨髓生长细胞有刺激作用的新的合成肽可用于治疗和预防病毒、真菌及细菌性疾病。本专利技术包括由下列式(Ⅰ)代表的肽，这些肽具有血液调节活性，可用于刺激造血机能并预防和治疗细菌、病毒和真菌感染性疾病。这些肽用于因手术所致的骨髓抑制、AIDS、ARDS、先天性骨髓发育不良、骨髓和器官移植等各种临床状态引起的白细胞计数降低病人，使其恢复白细胞计数;保护白细胞减少病人免于遭受感染;治疗严重烧伤病人及改善因用某些细胞生命周期特异性抗病毒剂治疗骨髓移植病人，特别是患移植物抗宿主性疾病者所引起的骨髓抑制;以及治疗结核病人及动物的不明原因性发热。该肽也可用于治疗和预防病毒、真菌及细菌性感染性疾病，特别是处于免疫抑制和“正常”状态的念珠菌、疱疹及肝炎感染者。这些化合物也可与共同待批美国专利申请No.07/799465和美国专利No.4499081(已列为本文参考文献)中介绍的单体联合使用，以提供骨髓细胞内高或低活性峰的交替出现，从而放大造血功能的天然生理节律。这样便可在低骨髓活性期进行细胞静止治疗，以减小骨髓损伤的危险性，此时相续出现的活性峰将会促进骨髓再生。本专利技术还包括含有式(Ⅰ)化合物及医药上可接受之载体的药物组合物。本专利技术进一步建立了一种刺激包括人在内的动物骨髓生长系统的方法，包括给需要治疗的动物使用有效量的式(Ⅰ)化合物。本专利技术还建立了预防和治疗处于免疫抑制和正常状态之动物(包括人)的病毒、真菌及细菌感染的方法，包括给需要进行治疗的动物服用有效量的式(Ⅰ)化合物。本专利技术的肽是由下列式(Ⅰ)代表的肽及其医药上可接受的盐 其中Y1和Y2分别是CH2或S;x是0，1，2，3或4;m是0，1或2;n是0，1或2;A是2-噻吩羧酸、吡啶甲酸、环己烷羧酸、四氢-2-糠酸、四氢-3-糠酸、2-氧-4-噻唑烷羧酸、环戊烷羧酸、3-噻吩羧酸、(S)-(+)-5-氧-2-四氢呋喃羧酸、2-哌啶酸、吡咯羧酸、异吡咯羧酸、吡唑羧酸、异咪唑羧酸、三唑羧酸、二硫杂环戊二烯羧酸、氧硫杂环戊二烯羧酸、异噁唑羧酸、噁唑羧酸、噻唑羧酸、异噻唑羧酸、噁二唑羧酸、噁三唑羧酸、氧硫杂环戊二烯羧酸、噁嗪羧酸、噁噻唑羧酸、二噁唑羧酸、吡喃羧酸、嘧啶羧酸、吡啶羧酸、哒嗪羧酸、吡嗪羧酸、哌嗪羧酸、三嗪羧酸、异噁嗪羧酸、氧硫氮杂烯(oxathiazene)羧酸、吗啉羧酸、吲哚羧酸、吲哚恩(indolenene)羧酸、2-异吲哚羧酸、1，5-吡啶羧酸、吡喃并吡咯羧酸、异吲哚羧酸、吲噁嗪羧酸、苯并噁唑羧酸、苯邻甲内酰胺羧酸、喹啉羧酸、异喹啉羧酸、噌啉羧酸、喹唑啉羧酸、1，5-二氮杂萘羧酸、吡啶并吡啶羧酸、吡啶并吡啶羧酸、吡啶并吡啶羧酸、1，3，2-苯并噁嗪羧酸、1，4，2-苯并噁嗪羧酸、2，3，1-苯并噁嗪羧酸、3，1，4-苯并噁嗪羧酸、1，2-苯并异噁嗪羧酸、1，4-苯并异噁嗪羧酸、咔唑羧酸、吖啶羧酸、或嘌呤羧酸;B是丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、酪氨酸或天冬氨酸;C是谷氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、正亮氨酸、别苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、缬氨酸、脯氨酸、甘氨酸、赖氨酸、β-丙氨酸或肌氨酸;D是赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、N-甲基精氨酸、天冬氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、色氨酸、正亮氨酸、别苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、缬氨酸、脯氨酸、甘氨酸、赖氨酸、b-丙氨酸、肌氨酸或二氨基己炔酸;或羧酰胺或其羟甲基衍生物;E是谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸或肽键;F是酪氨酸或肽键;或者其中Y1、Y2、x、m、n、C、D、F如上定义;A是焦谷氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、或谷氨酸，而B是丝氨酸;或其中Y1、Y2、x、m、n、D和F如上定义;A是焦谷氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸或谷氨酸;B是谷氨酸、酪氨酸或天冬氨酸;而C是丝氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、正亮氨酸、别苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或缬氨酸。或者其中Y1、Y2、x、m、n和F如上定义;A是焦谷氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸或谷氨酸;B是谷氨酸、酪氨酸或天冬氨酸;C是丝氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、正亮氨酸、别苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或缬氨酸;而D是鸟氨酸;或者其中Y1、Y2、x、m和n如上定义;A是本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式代表的化合物或其医学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］分别是ＣＨ↓［２］或Ｓ；ｘ是０，１，２，３或４；ｍ是０，１或２；ｎ是０，１或２；Ａ是２－噻吩羧酸、吡啶甲酸、环己烷羧酸、四氢－２－糠酸、四氢－３－糠酸、２－氧代－４－噻唑烷羧酸、环戊烷羧酸、３－噻吩羧酸、（Ｓ）－（＋）－５－氧代－２－四氢呋喃羧酸、２－哌啶酸、吡咯羧酸、异吡咯羧酸、吡唑羧酸、异咪唑羧酸、三唑羧酸、二硫杂环戊二烯羧酸、氧硫杂环戊二烯羧酸、异＊唑羧酸、＊唑羧酸、噻唑羧酸、异噻唑羧酸、＊二唑羧酸、＊三唑羧酸、氧硫杂环戊二烯羧酸、＊嗪羧酸、＊噻唑羧酸、二＊唑羧酸、吡喃羧酸、嘧啶羧酸、吡啶羧酸、哒嗪羧酸、吡嗪羧酸、哌嗪羧酸、三嗪羧酸、异＊嗪羧酸、氧硫氮杂烯羧酸或吗啉羧酸、吲哚羧酸、吲哚恩羧酸（ｉｎｄｏｌｅｎｅｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、２－异吲哚羧酸、１，５－吡啶羧酸、吡喃并［３，４－ｂ］吡咯羧酸、异吲哚羧酸、吲＊嗪羧酸（ｉｎｄｏｘａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、苯并＊唑羧酸、苯邻甲内酰胺羧酸、喹啉羧酸、异喹啉羧酸、噌啉羧酸、喹唑啉羧酸、１，５－二氮杂萘羧酸、吡啶并［３，４－ｂ］吡啶羧酸、吡啶并［３，２－ｂ］吡啶羧酸、吡啶并［４，３－ｂ］吡啶羧酸、１，３，２－苯并＊嗪羧酸、１，４，２－苯并＊嗪羧酸、２，３，１－苯并＊嗪羧酸、３，１，４－苯并＊嗪羧酸、１，２－苯并异＊嗪羧酸、１，４－苯并异＊嗪羧酸、咔唑羧酸、＊啶羧酸或嘌呤羧酸；Ｂ是丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、酪氨酸或天冬氨酸；Ｃ是谷氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、正亮氨酸、别苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、缬氨酸、脯氨酸、甘氨酸、赖氨酸、β－丙氨酸或肌氨酸；Ｄ是赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、Ｎ－甲基精氨酸、天冬氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、色氨酸、正亮氨酸、别苏氨酸、谷酰胺、天冬酰胺、缬氨酸、脯氨酸、甘氨酸、赖氨酸、ｂ－丙氨酸、肌氨酸，或二氨己炔酸；或羧酰胺，或其羟甲基衍生物；Ｅ是谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸或肽键；Ｆ是酪氨酸或肽键；或者其中：Ｙ↓［１］，Ｙ↓［２］，ｘ，ｍ，ｎ，Ｃ，Ｄ，Ｆ是如上文所定义的；Ａ是焦谷氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、或谷氨酸，而Ｂ是丝氨酸；或者其中：Ｙ↓［１］，Ｙ↓［２］，ｘ，ｍ，ｎ，Ｄ和Ｆ是如上所定义的；Ａ是焦谷氨酸、脯...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PK巴纳加，WF哈夫曼，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]