原型血管紧张肽原酶抑制剂的合成制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 具有如Ⅰ通式的原型血管紧张肽原酶抑制剂， 其中ｎ为０－３，Ａ要么都为氢原子，要么一起成为碳－氮单键，Ｒ↓［１］是氢，或烃基羧基，其中烃基部分选自１至６个碳原子的烷基或７至１０个碳原子的芳烷基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地为１至４个碳原子的烷基，Ｒ↓［４］是１至６个碳原子的烷基，或脂族取代基，如丁基，２－吗啉代乙基或２－氨基甲酰基－２－甲基丙基，Ｒ↓［５］选自芳基，取代的芳基和杂芳基，取代或未取代的，具有３至８个碳原子的环烷基，环烯基，带有选自３至１０个碳原子的烷基，烷氧基，和烷氧基衍生物如３－甲氧基丙氧基，伯和仲酰胺，烷基衍生物的取代基，由新的多步合成制备。这类化合物对于生产药物如血管紧张肽原酶抑制剂和ＨＩＶ－蛋白酶抑制剂是有价值的中间体。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物活性领域，涉及将血管紧张肽原剪切为血管紧张肽I，然后为已知与受体接合产生生物活性的血管紧张肽-II的酶催化的和相似的特殊的化学的断裂。很早就知道，使用化学性质和一般立体化学构象相似的化合物既可作为激活剂替代物产生正作用、也可阻断特定的受体防止负作用。实际上，尽管在化合物构象结构知识上已有很大进展，但无论具体化合物的确切构象，还是其化学合成，还是其生物性质，都不能确定地预测。在本专利技术中，预期的化合物对于生产原型血管紧张肽原酶抑制剂是重要的中间体。血管紧张肽原酶抑制剂预防一种有力的血管收缩剂-血管紧张肽-II的产生，因而是一种强有力的抗高血压剂。血管紧张肽原酶的基本作用如后所示，其中血管紧张肽原首先断裂产生特殊的片断(血管紧张肽I)，然后再断裂为第二种特殊片断(血管紧张肽II)，它与合适的受体接合产生生物活性 本专利技术涉及如通式I化合物的新的立体选择性化学合成 尽管本专利技术将被描述为和特别地被归为其涉及上述化合物，且本专利技术的原理的其方法可同等地应用于相似化合物和方法，但相应地，也应理解本专利技术并不限于这类化合物和方法。背景和现有技术本专利技术的背景是立体专一性合成有机化学，一个庞大并不断扩大的领域，其中跟上总的趋势的发展是一个长期的任务，尤其是涉及人体医用的领域。申请人没有发现与本文所述特定主题相关的任何现有技术。本专利技术的一个基本目标是开发适合作为原型血管紧张肽原酶抑制剂的新化合物。由新的化学方法合成所说的新化合物是一个相关的基本目标。一个次要的目标是设计实用的合成工艺以制备新化合物。进一步次要的目标是制备尽可能立体异构纯的新化合物。进一步的目标是尽可能地表征这样制备的所有化合物。从后面的说明书、权利要求书、以及附加的图解和附图将使其它目标变得对本专业熟练的技术人员显而易见。专利技术的说明书在本专利技术一个大的方面涉及具有如下结构的化合物 其中n为0-3，A可都为氢原子或可一起成为碳-氮单键，R1是氢，或其中烃基部分选自由1至6个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基的烃基羧基，R2和R3独立地为1至4个碳原子的烷基，R4是1至6个碳原子的烷基或脂族取代基，R5选自芳基，取代的芳基和杂芳基，取代的或未取代的环烷基，具有3至8个碳原子的环状烯基，其中取代基选自3至10个碳原子的烷基，烷氧基和烷氧基衍生物，伯或仲酰胺和烷基衍生物。伯和仲酰胺的烷基衍生物是，例如，伯或仲氨基甲酰基烷基。优选地n等于0。脂族取代基是，例如，丁基，2-吗啉代乙基或2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基。烷氧基衍生物是，例如，烷氧基烷氧基如3-甲氧基丙氧基。两个A一起形成碳氮单键。在一个变体中，R1优选地是烷基羧基，而烷基具有1至6个碳原子。一个优选的化合物是(1′S，2S，3R，3′R，5S)-5--3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。另一优选的化合物是(1′S，2S，3R，3′R，5S)-5--3-甲基-2-苯基吡咯烷。在第二个变体中，R1优选地是芳烷基羧基，而芳烷基具有7至10个碳原子。一个优选的化合物是(1′S，2S，3R，3′R，5S)-5--3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-甲酸苄酯。两个A皆可为氢，而R1优选地为烷基羧基，而芳烷基具有1至7个碳原子。一个优选的化合物是(2R，4S，5S，7R)-5-氨基]-4-羟基-2，7-二甲基-8-苯基辛酸丁基酰胺。另一优选的化合物是(2R，4S，5S，7R)-5-氨基-4-羟基-2，7-二甲基-8-苯基辛酸丁基酰胺。在本专利技术另一个大的方面，涉及下式第一类化合物的制备方法 其中n等于0-3，A都可为氢原子或可形成碳-氮单键，R1是氢，或烃基羧基，其中所说的烃基选自1至6个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基，R2和R3独立地为1至4个碳原子的烷基，R4是1至6个碳原子的烷基或脂肪族取代基，例如，丁基，2-吗啉代乙基或2-氨基甲酰基-2-甲基丙基，R5选自芳基，取代的芳基和杂芳基，取代或未取代具有3至8个碳原子的环烷基，环烯基，其中取代基选自3至10个碳原子的烷基，烷氧基和烷氧基衍生物如3-甲氧基丙氧基，伯和仲酰胺，烷基衍生物。该方法包括选自如下的一组步骤(a)其中两个A一起形成碳-氮单键，R1为其中所说的烷基具有1至6个碳原子的烷基羧基的上式第二化合物在Pd(OH)2/C存在下氢解；(b)其中两个A一起形成碳-氮单键，R1是其中所说的芳烷基具有7至10个碳原子的芳烷基羧基的上式第三化合物在Pd(0H)2/C，和其中两个所说的重碳酸的烷基完全相同并具有1至6个碳原子的重碳酸二烷基酯的存在下氢解；和(c)用其中R4为1至6个碳原子的烷基的R4NHAlMe2处理具有如下结构的第四化合物 其中n等于0-3，R1是烃基羧基，其中所说的烃基选自由1至6个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基，R2和R3独立地为1至4个碳原子的烷基。优选地在两个通式中n为零。权利要求14的一个优选方法包括所说的第二化合物氢解的步骤。另一优选的方法包括所说的第三化合物氢解的步骤。一个进一步优选的方法包括处理所说的第四化合物的步骤，其中在优选的步骤中，R1是烷基羧基，所说的烷基具有1至6个碳原子。另外，R1可以是芳烷基羧基，所说的芳烷基具有7至10个碳原子。附图和图解的简要说明图解1指明了本专利技术的第一合成路线；优选实施方案的说明本专利技术一些化合物的化学式描绘如下 疏水区域结构2a，R＝Boc；2b，Cbz2c，R＝H 本专利技术第一和第二化合物的化学式描绘如下 从(S)扁桃酸甲酯4到原料(2S，3R)-3-甲基-5-氧代-2-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯12，和(2S，3R)-3-甲基-2-苯基-3，4-二氢-2H-吡咯14的合成路线的详细步骤如下 12，R＝Boc，D-4.6°(c＝0.835)，mp＝74-75℃13，R＝H，D-27°°(c＝1.055)，mp＝105-106℃a)PhCH2OCH2Cl(Bom-Cl)，i-Pr2EtN，CH2Cl2，100h，83％；(b)i，DlBAL-H，甲基，-78℃，3.5h；ii，MeOH，-78℃，30min；iii三苯正膦亚基乙酸甲酯20min，75％反式，6％顺式(c)Me2CuLi2.3TMSCl，THF，-78℃，2H；d)TMSBr，Ch2Cl2，-23℃至rt，72％对于步骤(c)和(d)；e)i，0.5N NaOH，MeOH，0℃to rt 2h；ii 1N Hcl；iiiCH2N2-Et2O，EtOAc，0℃，98％；f)(PhO)2P(O)N3，DEAD，PPh3，THf，0°to rt，16h，89％；g)1，3-丙二醇，i-Pr2EtN，MeOH，rt，18h，86％；h)(Boc)2O，i-Pr2EtN，DMPA，CH2Cl2，rt，24h，99％；i)iDlBAL-H，甲苯；-78℃，1h，；ii，MeOH，-78℃，20min，77％；j)PPh3，甲苯，16h.此路线从扁桃酸甲酯4开始，其中羟基通过以83％的产率形成溴代(苄氧甲基)乙缩醛5而被保护。然后通过以75％的产率有效地插入反式双键，将碳链延长给出带有6％顺式异构体的反式-2-丁烯酸苯基酯6类似物，然后6甲基化给出未纯化的7，为94∶6的非对映异构体混合物，包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有通式Ⅰ的第一化合物的方法＊＊＊ （Ⅰ）其中ｎ为０－３，Ａ或都为氢原子，或一起为单碳－氮单键，Ｒ↓［１］是氢，或烃基羧基，其中烃基部分选自１至６个碳原子的烷基或７至１０个碳原子的芳烷基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地为１至４ 个碳原子的烷基，Ｒ↓［４］是１至６个碳原子的烷基，或脂族取代基，如丁基，２－吗啉代乙基或２－氨基甲酰基－２－甲基丙基，Ｒ↓［５］选自芳基，取代的芳基和杂芳基，取代或未取代的具有３至８个碳原子的环烷基，环烯基，其中取代基选自３至１０个碳原子的烷基，烷氧基，和烷氧基衍生物如３－甲氧基丙氧基，伯和仲酰胺，烷基衍生物，该方法包括选自如下之一的步骤（ａ）在Ｐｄ（ＯＨ）↓［２］／Ｃ存在下，氢解上式的第二化合物，其中两个Ａ一起形成碳－氮单键，而Ｒ↓［１］是其中的烷基具有１至６个碳原子的 用其中Ｒ↓［４］是１至６个碳原子的烷基的Ｒ↓［４］ＮＨＡｌＭｅ↓［２］处理具有如下结构的第四化合物，＊＊＊ （Ⅱ）其中ｎ为０－３，Ｒ↓［１］是烃基羧基，其中所说的烃基选自由１至６个碳原子的烷基或７至１０个碳原子的芳烷基，Ｒ↓［２］和 Ｒ↓［３］独立地为１至４个碳原子的烷基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S汉尼西安，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]