本发明专利技术涉及具有３－１２个氨基酸残基的肽和亲脂部分（它们位于肽的Ｎ－或Ｃ－端）的新缀合物。本发明专利技术进一步涉及包含所说新缀合物的药物组合物，其能用于治疗男性阳痿或治疗神经变性疾病。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及亲脂部分和具有3-12个氨基酸的肽的新缀合物。本专利技术进一步涉及包含所说新缀合物作为活性组分的药物组合物。所说的药物组合物优选用于治疗男性阳痿或治疗神经变性疾病。
技术介绍
血管活性肠肽(VIP)(其是广泛分布在哺乳动物神经系统中的28个氨基酸的神经肽)具有有效的神经营养作用，这一作用影响神经细胞的功能。在中枢神经系统中，VIP的作用被解释为发育效应，显示出生长因子活性并维持神经组织的生存和功能。神经元(其能释放VIP)，使全身的血管及肺脏的气管受神经支配，并且释放的VIP作为一种有效的血管舒张剂可使平滑肌舒张。放射配体结合分析，药理学实验，分子克隆以及超活性新衍生物的研制曾表明几类VIP的受体位点和几种潜在的治疗用途。我们以前的专利IL 87055,EP 0354992和US 5,147,885以及出版的专利申请EP 0540969，以及EP 0620008报导了VIP和修饰VIP或亲脂VIP衍生物的两种可能的治疗用途，它们分别用于男性阳痿治疗(透皮给药)和神经变性疾病的治疗。VIP是血清中的一种半衰期十分短的亲水肽(Said S.I.编，肽激素研究进展(Advances in Peptide Hormone Research Series),Raven出版社，纽约，1-512(1982)中题为“血管活性肠肽”的文章)，其具有下列序列1 2 3 4 5 6 7 8 910 11 12His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Tyr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-25 25 27 28Ser-Ile-Leu-Asn-NH2 为提高其生物利用度并增加其稳定性，本专利技术专利技术人曾采取所说专利和申请中报导的两种化学修饰。第一种是亲脂化，即增加脂肪酸成分，以加强VIP穿透生物膜的能力而不丧失活性；这样就设计出了硬脂酰-VIP即VIP与硬脂酸(其在VIP的N-端)相结合的分子(EP 0354992)。第二种修饰是用非天然的氨基酸置换天然氨基酸，即，正亮氨酸取代甲硫氨酸(VIP的第17个氨基酸)，旨在提高分子抗氧化稳定性及增加亲脂性；这样，设计出了硬脂酰-Nle-VIP(Gozes等，内分泌学(Endocrinolgy)，134:2121-2125(1994)；Fauchere等，国际肽蛋白质研究杂志(Int.J.PetideProtein Res.),32:169-278(1988)；EP 0540969)。在EP 0225020中描述了VIP序列第17-24个位置的未修饰VIP片段作为溃疡抑制剂。任何物质作为药物的主要障碍是它在体内的分布问题。上述EP0354992和EP 0540969所报导的用于皮肤施用治疗男性阳痿的修饰VIP或亲脂VIP必须透过真皮，并且尽可能在短时间范围内到达勃起组织。EP 0620008所描述的用于治疗神经变性疾病的VIP，修饰VIP或亲脂VIP必须通过血脑屏障才能发挥它们对人脑细胞的治疗效应。为治疗男性阳痿及通过CNS施用以治疗神经变性疾病，希望利用具有VIP全肽的生理活性且体积较小、因而能够提高治疗化合物在靶组织的生物利用度的分子。此外，通常小分子与较大的分子相比对降解总是更稳定，因为它们供降解利用的位点更少。专利技术概要本专利技术基于惊人地发现偶联亲脂组分的VIP短片段或修饰VIP(其长度为3-12个氨基酸)在治疗阳萎和/或治疗神经变性疾病中有生理活性。相对于利用全长VIP分子，利用偶联亲脂组分的具生理活性的短肽的优点是在体中更好的生物分布和更高的生物利用度并且容易制备。此外，本专利技术涉及包含VIP的或偶联亲脂组分的修饰VIP的所说短片段的短环肽，除上述有利特征之外的优点是相对来说具抗降解的能力。本专利技术涉及偶联亲脂组分的肽缀合物，其中所说的肽至少具有3个且至多具有12个氨基酸残基，所说的缀合物选自下式。(ⅰ)R1-X1-X1′-X1″-X2-NH-R2；(ⅱ)R1-X3-Ser-X4-Leu-Asn-NH-R2； 其中R1是H或亲脂组分；R2是H，亲脂组分，被X3-Ser-X4-Leu-Asn-NHR2所取代的亲脂组分或与X1-X1′-X″-X2-NHR2偶联的由1-3个非荷电氨基酸残基组成的间隔基团，其条件是R1和R2至少一个是亲脂组分；X1是共价键，Ala,Val,Ala-Val,Val-Ala,L-Lys,D-Lys,Ala-Lys,Val-Lys,Ala-Val-Lys；Val-Ala-Lys或Orn；X1′是L-Lys,D-Lys或Orn；X1″是L-Tyr,D-Tyr,Phe,Trp或对氨基苯丙氨酸的残基；X4是Ile或Tyr；X5是疏水脂肪族氨基酸的残基；X2是X5,X5-Asn,X5-Ser,X5-Ile,X5-Tyr,X5-Leu,X5-Nle,X5-D-Ala,X5-Asn-Ser,X5-Asn-Ser-Ile,X5-Asn-Ser-Tyr,X5-Asn-Ser-Ile-Leu,X5-Asn-Ser-Tyr-Leu,X5-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn或X5-Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn；X3是共价键，Asn,X5,X5-Asn,Tyr-X5,Tyr-X5-Asn,Lys-X5,Lys-X5-Asn,Lys-Tyr-X5,Lys-Tyr-X5-Asn,Lys-Lys-Tyr-X5,Lys-Lys-Tyr-X5-Asn,Val-Lys-Lys-Tyr-X5,Val-Ala-Lys-Lys-Tyr-X5-Asn,或Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-X5-Asn；X6是共价键或Asn,Ser,Ile,Tyr,Leu,Asn-Ser,Asn-Ser-Ile,Asn-Ser-Tyr,Asn-Ser-Ile-Leu,Asn-Ser-Tyr-Leu,Asn-Ser-Ile-Leu-Asn或Asn-Ser-Tyr-Leu-Asn；X7是共价键或Asn；X8是共价键，X5,Tyr,Lys,Tyr-X5,Lys-X5,Lys-Tyr-X5,Lys-Lys-Tyr-X5,Val-Lys-Lys-Tyr-X5,Ala-Lys-Lys-Tyr-X5，或Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-X5；Z是-CONH-,-NHCO-,-S-S-,-S(CH2)tCO-NH-或-NH-CO(CH2)tS-；m当Z是-CONH-,-S-S-，或-S(CH2)tCO-NH-时m是1或2，或当Z是-NH-CO-或-NH-CO(CH2)tS-时m是2,3或4；n当Z是-NH-CO-,-S-S-，或-NH-CO(CH2)tS-时n是1或2，当Z是-CONH-或-S(CH2)tCO-NH-时，n为2、3或4，并且t是1或2其条件是排除缀合物硬脂酰-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2。前面X5所代表的疏水脂肪族氨基酸可以是选自Ala,Ile,Le本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种偶联了亲脂组分的肽缀合物，其中所说的肽至少具有３个且至多具有１２个氨基酸残基，所说的缀合物选自下式：（ｉ）Ｒ↓［１］－Ｘ↓［１］－Ｘ↓［１］′－Ｘ↓［１］″－Ｘ↓［２］－ＮＨ－Ｒ↓［２］；（ｉｉ）Ｒ↓［１］－Ｘ↓［３］－Ｓｅｒ－ Ｘ↓［４］－Ｌｅｕ－Ａｓｎ－ＮＨ－Ｒ↓［２］；（ｉｉｉ）Ｒ↓［１］－ＮＨ－＊－ＣＯ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｘ↓［５］－ＮＨ－＊－ＣＯ－Ｘ↓［６］－ＮＨ－Ｒ↓［２］；和（ｉｖ）Ｒ↓［１］－Ｘ↓［８］－ＮＨ－＊－ＣＯ－Ｘ↓［７］－Ｓｅ ｒ－Ｘ↓［４］－Ｌｅｕ－Ａｓｎ－ＮＨ－＊－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ↓［２］；其中Ｒ↓［１］ 是Ｈ或亲脂组分；Ｒ↓［２］ 是Ｈ，亲脂组分，被Ｘ↓［３］－Ｓｅｒ－Ｘ↓［４］－Ｌｅｕ－Ａｓｎ－ＮＨＲ↓［２］所取代的亲脂组分或与Ｘ↓［１］－Ｘ↓［ １］′－Ｘ↓［１］″－Ｘ↓［２］－ＮＨＲ↓［２］偶联的由１－３个非荷电氨基酸残基组成的间隔基团，其条件是Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］至少一个是亲脂组分；Ｘ↓［１］ 是共价键，Ａｌａ，Ｖａｌ，Ａｌａ－Ｖａｌ，Ｖａｌ－Ａｌａ，Ｌ－Ｌｙｓ，Ｄ－ Ｌｙｓ，Ａｌａ－Ｌｙｓ，Ｖａｌ－Ｌｙｓ，Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ；Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｌｙｓ或Ｏｒｎ；Ｘ↓［１］′ 是Ｌ－Ｌｙｓ，Ｄ－Ｌｙｓ或Ｏｒｎ；Ｘ↓［１］″ 是Ｌ－Ｔｙｒ，Ｄ－Ｔｙｒ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ或对氨基苯丙氨酸的残基；Ｘ↓［ ４］ 是Ｉｌｅ或Ｔｙｒ；Ｘ↓［５］ 是疏水脂肪族氨基酸的残基；Ｘ↓［２］ 是Ｘ↓［５］，Ｘ↓［５］－Ａｓｎ，Ｘ↓［５］－Ｓｅｒ，Ｘ↓［５］－Ｉｌｅ，Ｘ↓［５］－Ｔｙｒ，Ｘ↓［５］－Ｌｅｕ，Ｘ↓［５］－Ｎｌｅ，Ｘ↓［５］－Ｄ－Ａｌａ， Ｘ↓［５］－Ａｓｎ－Ｓｅｒ，Ｘ↓［５］－Ａｓｎ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ，Ｘ↓［５］－Ａｓｎ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ，Ｘ↓［５］－Ａｓｎ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ，Ｘ↓［５］－Ａｓｎ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ，Ｘ↓［５］－Ａｓｎ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ或Ｘ↓［５］－Ａｓｎ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ；Ｘ↓［３］ 是共价键，Ａｓｎ，Ｘ↓［５］，Ｘ↓［５］－Ａｓｎ，Ｔｙｒ－Ｘ↓［５］，Ｔｙｒ－Ｘ↓［５］－Ａｓｎ，Ｌｙｓ－Ｘ↓［５］，Ｌｙｓ－Ｘ↓［５］－Ａｓｎ，Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｘ↓［５］ ，Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｘ↓［５］－Ａｓｎ，Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｘ↓［５］，Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｘ↓［５］－Ａｓｎ，Ｖａｌ－...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：I谷茨斯，M弗里德金，
申请(专利权)人：维兹曼科学研究所耶达研究与开发有限公司，拉莫特大学应用研究与工业开发有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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