杂芳基琥珀酰胺类化合物及其作为金属蛋白酶抑制剂的应用制造技术

技术编号：1551566 阅读：485 留言：0更新日期：2012-04-11 18:40

式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ为单键或含有１－６个碳原子的饱和或不饱和直链或支链，其中的一个或多个碳原子可独立地被Ｏ或Ｓ任选置换，并且其中的一个或多个氢原子可任选地被Ｆ置换；Ｙ为单键，－ＣＨ（ＯＨ）－，或－Ｃ（Ｏ）－；Ｒ↓［１］为Ｈ，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；Ｒ↓［２］为Ｈ，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１０］，其中Ｒ↓［１０］为Ｈ，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，Ｏ－芳基，Ｏ－烷基，或ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］；其中Ｒ↓［１１］为Ｈ，烷基，Ｏ－烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，且Ｒ↓［１２］为Ｈ，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基，或者Ｒ↓［１１］与Ｒ↓［１２］与它们所连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基；和Ｒ↓［３］为Ｈ，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］，或ＯＲ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］的定义同上，或者Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基；Ｒ↓［４］为Ｈ或任何合适的有机基团；Ｒ↓［５］为Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１３］，ＳＨ，Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ，ＳＣ（Ｏ）Ｒ↓［１４］，Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ↓［１５］，或Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ↓［１３］；Ｒ↓［１３］为Ｈ，烷基，或芳基；Ｒ↓［１４］为烷基或芳基；和Ｒ↓［１５］为烷基；和＊为含有５个环原子，其中包括１、２或３个选自Ｏ、Ｓ、和Ｎ杂原子的杂芳基；其条件是，如果式（Ⅰ）化合物为下式化合物或其可药用盐或溶剂化物，或其可药用前药，所述前药不同于式（Ⅰ）化合物：＊＊＊其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［４］，和Ｒ↓［５］的定义同上，Ｗ为Ｈ，ＯＨ，卤素，烷基，或Ｏ－烷基，并进一步当其中的ｍ为２，３，或４，ｎ为１，２，３，或４，和Ａ为ＣＨ↓［２］，Ｏ，ＮＨ，或Ｎ－烷基时；或当ｍ为４，５，或６，ｎ为０，且Ａ为－ＣＨＪ－，其中Ｊ为羧基，烷氧羰基，或氨基甲酰基时；则＊为吡咯基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基质金属蛋白酶(“MMPs”)是一族与结缔组织的降解和重塑(remodeling)有关的蛋白酶，此族内肽酶部分是由存在于或与结缔组织有关的各种类型细胞分泌出用作酶原，这些细胞如成纤维细胞，单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞和浸染或转移性肿瘤细胞。在局部组织环境中，MMP表达受生长因子或细胞因子刺激，具体讲就是在这种环境下，这些酶起着降解胞外基质(如胶原，蛋白聚糖(蛋白核)，纤连蛋白和层粘连蛋白)的蛋白成分的作用。这些遍在胞外基质组分存在于关节内层、间质结缔组织、基底膜和软骨内。MMPs具有各种性质，包括锌和钙依赖，分泌用作酶原，和40-50％氨基酸序列同源性。在人体内，已有十一种金属酶完全表征为MMP′s，包括三种胶原酶，三种溶基质素，两种明胶酶，基质溶素(matrilysin)，金属弹性蛋白酶，和膜型MMP，更详细的论述见下。间质胶原酶催化Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型天然胶原酶的最初和限速裂解。胶原(即哺乳动物的主要结构蛋白)是许多组织基质的基本成分，例如软骨，骨，肌腱和皮肤。间质胶原酶是一种高特异性的基质金属蛋白酶，它们能够裂解这些胶原，得到两个在生理温度下自发变性的片段，进而易被特异性低的酶裂解。胶原酶引起的裂解导致靶组织的结构完整性丧失，基本上是不可逆过程。当前已知有三种人胶原酶，其中前两种已基本上完全表征(FASEB.J.,5,2145-54(1991))。人成纤维型胶原酶(HFC,MMP-1,或胶原酶-1)由各种包括成纤维细胞和巨噬细胞在内的细胞产生。人嗜中性白细胞型胶原酶(HNC,MMP-8,或胶原酶-2)到目前为止仅仅被证明是由嗜中性白细胞产生。最近发现的该MMP...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·L·班德，A·L·卡斯泰尔汉诺，W·K·M·常，M·A·阿布里欧，R·J·比莱迪奥，J·J·陈，J·G·迪尔，
申请(专利权)人：阿格罗尼制药公司，辛泰克斯美国公司，
类型：发明
国别省市：

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