抗细小核糖核酸病毒化合物和组合物,其药用,和其合成原料制造技术

下式化合物（见式（Ⅰ）），其中式中的可变因素如本文定义，被披露能够有效抑制或阻断细小核糖核酸病毒３Ｃ蛋白酶的生物活性。也公开了下式化合物（见式（Ⅱ）），其中式中的可变因素如本文定义，被披露能够有效抑制或阻断细小核糖核酸病毒３Ｃ蛋白酶的生物活性。这些化合物，以及含有这些化合物的药物组合物可用于治疗被一种或多种细小核糖核酸病毒，如鼻病毒３Ｃ蛋白酶感染的患者或主体。用于制备这类化合物的中间体和这类化合物的合成方法也被描述。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术涉及能够抑制细小核糖核酸病毒3C蛋白酶，尤其是鼻病毒3C蛋白酶(RVPs)地酶活性，并在细胞培养物中阻滞病毒生长的含吡啶酮肽模拟化合物。本专利技术还涉及这些化合物在药物组合物中的应用，用这些化合物和组合物治疗鼻病毒感染的方法，和合成这些化合物的方法，以及可用于其合成的化合物。相关
技术介绍
细小核糖核酸病毒是会感染人和其他动物的一族含正链RNA的微小无包膜病毒。这些病毒包括人鼻病毒，人脊髓灰质炎病毒，人柯萨奇病毒，人艾科病毒，人和牛肠道病毒，脑心肌炎病毒，脑脊膜病毒，口蹄病毒，甲肝病毒，等等。人鼻病毒是感冒的主要病因。迄今为止还没有能够治愈感冒的有效治疗，只能缓解症状。细小核糖核酸病毒感染可以通过抑制细小核糖核酸病毒3C蛋白酶而治疗。这些酶是细小核糖核酸病毒自然成熟所需要的。它们对于基因组，大多蛋白自催化裂解为必需病毒蛋白有反应。3C蛋白酶家族的成员有半胱氨酸蛋白酶，其中巯基最经常断开谷氨酸-甘氨酸的酰胺键。3C蛋白酶的抑制被认为会阻断病毒多蛋白的蛋白酶催化裂解，这反过来可以通过干扰病毒颗粒的产生来阻滞病毒的成熟和复制。因此，用被识别的选择性小分子抑制该半胱氨酸蛋白酶的加工为治疗并治愈自然，特别是感冒的病毒感染提供一个重要和有用的途径。一些细小核糖核酸病毒3C蛋白酶的酶活性的小分子抑制剂(即抗细小核糖核酸病毒化合物)近来已经被发现。参见例如US-5856530；US-5962487；1997年12月16日由Dragvich等人提出的美国专利申请08/991282；和1999年4月29日由Dragvich等人提出的美国专利申请09/301977。也参见Dragvich等人，“Structure-Based Design，Synthesis，and Biological Evaluation of Irreversible HumanRhinovirus 3C Protease Inhibitors…”，J.Med.Chem.(1999)，Vol.42，No.7，1203-1212，1213-1224；和Dragvich等人，“Solid-Phase Synthesis of Irreversible Human Rhinovirus 3CProtease Inhibitors…”，Bioorg.& Med.Chem.(1999)，Vol.7，589-598。但是，仍然需要开发作为特效抗细小核糖核酸病毒剂的小分子化合物。其他相关半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶的抑制剂已经在例如US-5374623；US-5498616；和WO 94/04172，WO 95/15749，WO 97/19231，和WO 97/49668中描述。仍然需要瞄准细小核糖核酸病毒3C半胱氨酸蛋白酶，具有所需的药学性质，如高专一性的抑制剂。 专利技术提要本专利技术涉及具有下式的可用于抑制细小核糖核酸病毒3C蛋白酶的化合物 其中Ra是取代或未取代的杂环烷基或杂环烷基烷基；Rb是具有下式的取代基 其中Rf和Rg独立地是H或低级烷基；m是0或1；p是0至5的整数；A1是CH或N；A2是C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各个Rh，Ri和Rj独立地是H或低级烷基；各存在的A3独立地是C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各个Rh，Ri和Rj独立地是H或低级烷基；当p是1，2，3，4或5时，A4是N(Rk)，C(Rh)(Ri)或O；当p是O(即A3不存在)时，A4是N(Rk)(R1)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(R1)，其中各个Rh，Ri和Rj独立地是H或低级烷基，各Rk是H，烷基，芳基，或酰基，而各R1是H，烷基，或芳基；条件是在由A1，(A2)m，(A3)p，A4，和C＝O形成的环上不连续存在超过两个杂原子，其中当A2存在(即m＝1)时各虚线表示单键，而当A2不存在(即m＝0)时，表示氢原子；Rc是H，卤原子或取代或未取代的低级烷基；Rd是H，卤原子，羟基，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基；Re是H或取代或未取代的烷基；和Z和Z1独立地是H，F，未取代或取代的烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，-C(O)Rn，-CO2Rn，-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn，-C(S)NRnRo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，或-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp，和Rq独立地是H，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，酰基或硫代酰基，或其中Rn，Ro，Rp，和Rq的任意两个与其所连接的原子一起形成可被非强制性取代的杂环烷基，或Z和Rd与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z和Rd如上定义，除去不能形成环烷基或杂环烷基的部分，或Z和Z1与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z和R1如上定义，除去不能形成环烷基或杂环烷基的部分。优选地，当Ra是取代或未取代的杂环烷基烷基时，其烷基部分是取代或未取代的饱和烷基部分。具体地，本专利技术涉及具有通式I的可用于抑制细小核糖核酸病毒3C蛋白酶的化合物 其中R1是H，取代或未取代的低级烷基或合适的氮保护基；R2是烷基羰基，芳基羰基，环烷基羰基，杂环烷基羰基，杂芳基羰基，或烷氧羰基，其中在上述基团中各烷基，芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基部分可以是取代的或未取代的，或合适的氮保护基；R3是H或合适的取代基；或R1与R2一起形成合适的氮保护基；或R2与R3一起形成可被非强制性取代的杂环烷基环或杂芳基环；R4是H或合适的取代基；虚线表示可选择性存在的键；R5是H或合适的取代基；R6是H或取代或未取代的烷基；或R5与R6一起形成可被非强制性取代的杂环烷基环；R7和R10独立地是H，卤原子或取代或未取代的低级烷基；R8是H或取代或未取代的低级烷基；R11是H，卤原子，羟基，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基；R9是具有下式的取代基 其中R12和R13独立地是H或低级烷基；m是0或1；p是0至5的整数；A1是CH或N；A2是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各个R14，R15和R16独立地是H或低级烷基；各存在的A3独立地是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各个R14，R15和R16独立地是H或低级烷基；当p是1，2，3，4或5时，A4是N(R17)，C(R14)(R15)或O；当p是0(即A3不存在)时，A4是N(R17)(R18)，C(R14)(R15)(R18)，和O(R18)，其中各个R14，R15和R16独立地是H或低级烷基，各R17是H，烷基，芳基，或酰基，而各R18是H，烷基，或芳基；条件是在由A1，(A2)m，(A3)p，A4，和C＝O形成的环上不连续存在超过两个杂原子，其中当A2存在(即m＝1)时各虚线表示单键，而当A2不存在(即m＝0)本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物：＊＊＊其中：Ｒ↑［ａ］是取代或未取代的杂环烷基或杂环烷基烷基；Ｒ↑［ｂ］是具有下式的取代基：＊＊＊其中：Ｒ↑［ｆ］和Ｒ↑［ｇ］独立地是Ｈ或低级烷基；ｍ是０或１；ｐ是０至５的整数；Ａ↓［１］ 是ＣＨ或Ｎ；Ａ↓［２］是Ｃ（Ｒ↑［ｈ］）（Ｒ↑［ｉ］），Ｎ（Ｒ↑［ｊ］），Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］，或Ｏ；其中各个Ｒ↑［ｈ］，Ｒ↑［ｉ］和Ｒ↑［ｊ］独立地是Ｈ或低级烷基；各存在的Ａ↓［３］独立地是Ｃ（Ｒ↑［ｈ］）（Ｒ↑［ｉ］） ，Ｎ（Ｒ↑［ｊ］），Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］，或Ｏ；其中各个Ｒ↑［ｈ］，Ｒ↑［ｉ］和Ｒ↑［ｊ］独立地是Ｈ或低级烷基；当ｐ是１，２，３，４或５时，Ａ↓［４］是Ｎ（Ｒ↑［ｋ］），Ｃ（Ｒ↑［ｈ］）（Ｒ↑［ｉ］）或Ｏ；当ｐ是０（即Ａ↓［３ ］不存在）时，Ａ↓［４］是Ｎ（Ｒ↑［ｋ］）（Ｒ↑［ｌ］），Ｃ（Ｒ↑［ｈ］）（Ｒ↑［ｉ］）（Ｒ↑［ｊ］），和Ｏ（Ｒ↑［ｌ］），其中各个Ｒ↑［ｈ］，Ｒ↑［ｉ］和Ｒ↑［ｊ］独立地是Ｈ或低级烷基，各Ｒ↑［ｋ］是Ｈ，烷基，芳基，或酰基，而各Ｒ↑［１］是Ｈ，烷基，或芳基；条件是在由Ａ↓［１］，（Ａ↓［２］）↓［ｍ］，（Ａ↓［３］）↓［ｐ］，Ａ↓［４］，和Ｃ＝Ｏ形成的环上不连续存在超过两个杂原子，其中当Ａ↓［２］存在（即ｍ＝１）时各虚线表示单键，而当Ａ↓［２］不存在（即ｍ＝０）时，表示 氢原子；Ｒ↑［ｃ］是Ｈ，卤原子或取代或未取代的低级烷基；Ｒ↑［ｄ］是Ｈ，卤原子，羟基，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基；Ｒ↑［ｅ］是Ｈ或取代或未取代的烷基；和Ｚ和Ｚ↑［１］独立地是Ｈ，Ｆ，未取代或取代的烷基，环烷基，杂环烷 基，芳基或杂芳基，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［ｎ］，－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［ｎ］，－ＣＮ，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｎ］Ｒ↑［ｏ］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ｎ］ＯＲ↑［ｏ］，－Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［ｎ］，－Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［ｎ］，－Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［ｎ］Ｒ↑［ｏ］，－ＮＯ↓［２］，－ＳＯＲ↑［ｏ］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｎ］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ｎ］Ｒ↑［ｏ］，－ＳＯ↓［２］（ＮＲ↑［ｎ］）（ＯＲ↑［ｏ］），－ＳＯＮＲ↑［ｎ］，－ＳＯ↓［３］Ｒ↑［ｎ］，－ＰＯ（ＯＲ↑［ｎ］）↓［２］，－ＰＯ（ＯＲ↑［ｎ］）（ＯＲ↑［ｏ］），－ＰＯ（ＮＲ↑［ｎ］Ｒ↑［ｏ］）（ＯＲ↑［ｐ］），－ＰＯ（ＮＲ↑［ｎ］Ｒ↑［ｏ］）（ＮＲ↑［ｐ］Ｒ↑［ｑ］），－Ｃ（Ｏ...

【技术特征摘要】
US 1999-12-3 60/168,986;US 2000-3-24 60/192,0521.下式化合物其中Ra是取代或未取代的杂环烷基或杂环烷基烷基；Rb是具有下式的取代基其中Rf和Rg独立地是H或低级烷基；m是0或1；p是0至5的整数；A1是CH或N；A2是C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各个Rh，Ri和Rj独立地是H或低级烷基；各存在的A3独立地是C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各个Rh，Ri和Rj独立地是H或低级烷基；当p是1，2，3，4或5时，A4是N(Rk)，C(Rh)(Ri)或O；当p是0(即A3不存在)时，A4是N(Rk)(R1)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(R1)，其中各个Rh，Ri和Rj独立地是H或低级烷基，各Rk是H，烷基，芳基，或酰基，而各R1是H，烷基，或芳基；条件是在由A1，(A2)m，(A3)p，A4，和C＝O形成的环上不连续存在超过两个杂原子，其中当A2存在(即m＝1)时各虚线表示单键，而当A2不存在(即m＝0)时，表示氢原子；Rc是H，卤原子或取代或未取代的低级烷基；Rd是H，卤原子，羟基，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基；Re是H或取代或未取代的烷基；和Z和Z1独立地是H，F，未取代或取代的烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，-C(O)Rn，-CO2Rn，-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn，-C(S)NRnRo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，或-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp，和Rq独立地是H，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，酰基或硫代酰基，或其中Rn，Ro，Rp，和Rq的任意两个与其所连接的原子一起形成可被非强制性取代的杂环烷基，或Z和Rd与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基，或Z和Z1与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物。2.根据权利要求1的化合物，其中Z和Z1独立地是H，F，未取代或取代的烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，-C(O)Rn，-CO2Rn，-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)RnORo，-C(S)Rn，-C(S)NRnRo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，或-C(O)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp，和Rq独立地是H，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，酰基或硫代酰基，或其中Rn，Ro，Rp，和Rq的任意两个与其所连接的原子一起形成可被非强制性取代的杂环烷基，或Z和R1与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基。3.根据权利要求1或2的化合物，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物，其中Ra是取代或未取代的杂环烷基烷基。4.根据权利要求1或2的化合物，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物，其中取代或未取代的杂环烷基烷基的烷基部分是取代或未取代的饱和烷基部分。5.具有下式的化合物其中R1是H，取代或未取代的低级烷基或合适的氮保护基；R2是烷基羰基，芳基羰基，环烷基羰基，杂环烷基羰基，杂芳基羰基，或烷氧羰基，其中在上述基团中各烷基，芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基部分可以是取代的或未取代的，或合适的氮保护基；R3是H或合适的取代基；或R1与R2一起形成合适的氮保护基；或R2与R3一起形成可被非强制性取代的杂环烷基环或杂芳基环；R4是H或合适的取代基；虚线表示可选择性存在的键；R5是H或合适的取代基；R6是H或取代或未取代的烷基；或R5与R6一起形成可被非强制性取代的杂环烷基环；R7和R10独立地是H，卤原子或取代或未取代的低级烷基；R8是H或取代或未取代的低级烷基；R11是H，卤原子，羟基，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基；R9是具有下式的取代基其中R12和R13独立地是H或低级烷基；m是0或1；p是0至5的整数；A1是CH或N；A2是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各个R14，R15和R16独立地是H或低级烷基；各存在的A3独立地是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各个R14，R15和R16独立地是H或低级烷基；当p是1，2，3，4或5时，A4是N(R17)，C(R14)(R15)或O；当p是0(即A3不存在)时，A4是N(R17)(R18)，C(R14)(R15)(R16)，和O(R18)，其中各个R14，R15和R16独立地是H或低级烷基，各R17是H，烷基，芳基，或酰基，而各R18是H，烷基，或芳基；条件是在由A1，(A2)m，(A3)p，A4，和C＝O形成的环上不连续存在超过两个杂原子，其中当A2存在(即m＝1)时各虚线表示单键，而当A2不存在(即m＝0)时，表示氢原子；Z和Z1独立地是H，F，未取代或取代的烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)OR19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(N21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22独立地是H，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，酰基或硫代酰基，或其中R19，R20，R21，和R22的任意两个与其所连接的原子一起形成可被非强制性取代的杂环烷基，或Z和R11与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基，或Z和Z1与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物。6.根据权利要求5的化合物，其中Z和Z1独立地是H，F，未取代或取代的烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19R20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22独立地是H，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，酰基或硫代酰基，或其中R19，R20，R21，和R22的任意两个与其所连接的原子一起形成可被非强制性取代的杂环烷基，或Z和Z1与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基。7.根据权利要求5的化合物，其中Z和Z1独立地是H，F，未取代或取代的烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19R20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22独立地是H，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，酰基或硫代酰基，或其中R19，R20，R21，和R22的任意两个与其所连接的原子一起形成可被非强制性取代的杂环烷基。8.具有下式的化合物其中R1是H，取代或未取代的低级烷基或合适的氮保护基；R2是烷基羰基，芳基羰基，环烷基羰基，杂环烷基羰基，杂芳基羰基，或烷氧羰基，其中在上述基团中各烷基，芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基部分可以是取代的或未取代的，或合适的氮保护基；R3是H或合适的取代基；或R1与R2一起形成合适的氮保护基；R2与R3一起形成可被非强制性取代的杂环烷基环或杂芳基环；R4是H或合适的取代基；R5是H或合适的取代基；R6是H或取代或未取代的烷基；或R5与R6一起形成可被非强制性取代的杂环烷基环；R7和R10独立地是H，卤素或取代或未取代的低级烷基；R8是H或取代或未取代的低级烷基；R11是H，卤素，羟基，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基；R9是具有下式的取代基其中R12和R13独立地是H或低级烷基；m是0或1；p是0至5的整数；A1是CH或N；A2是C(R14)(R16)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各个R14，R15和R16独立地是H或低级烷基；各存在的A3独立地是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各个R14，R15和R16独立地是H或低级烷基；当p是1，2，3，4或5时，A4是N(R17)，C(R14)(R15)或O；当p是0(即A3不存在)时，A4是N(R17)(R18)，C(R14)(R15)(R16)，和O(R18)，其中各个R14，R15和R16独立地是H或低级烷基，各R17是H，烷基，芳基，或酰基，而各R18是H，烷基，或芳基；条件是在由A1，(A2)m，(A3)p，A4，和C＝O形成的环上不连续存在超过两个杂原子，其中当A2存在(即m＝1)时各虚线表示单键，而当A2不存在(即m＝0)时，表示氢原子；Z和Z1独立地是H，F，未取代或取代的烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)OR19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22独立地是H，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，酰基或硫代酰基，或其中R19，R20，R21，和R22的任意两个与其所连接的原子一起形成可被非强制性取代的杂环烷基，或Z和R11与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基，或Z和Z1与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基，其中Z和R1如上定义，除去不能形成环烷基或杂环烷基的部分，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物。9.根据权利要求8的化合物，其中Z和Z1独立地是H，F，未取代或取代的烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)R19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22独立地是H，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，酰基或硫代酰基，或其中R19，R20，R21，和R22的任意两个与其所连接的原子一起形成可被非强制性取代的杂环烷基，或Z和Z1与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环烷基。10.根据权利要求8的化合物，其中Z和Z1独立地是H，F，未取代或取代的烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)R19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22独立地是H，取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂环烷基，酰基或硫代酰基，或其中R19，R20，R21，和R22的任意两个与其所连接的原子一起形成可被非强制性取代的杂环烷基。11.权利要求1，5或8任意一项的化合物，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物，其中所述的化合物，前药，盐，代谢物，或溶剂化物是单个立体异构体，立体异构体的混合物或立体异构体的外消旋混合物。12.权利要求11的化合物，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物，其中所述的化合物，前药，盐，代谢物，或溶剂化物是立体化学纯的。13.权利要求5至10任意一项的化合物，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物，其中R1，R7，R8和R10各自为H。14.权利要求5至10任意一项的化合物，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物，其中Z和Z1独立地是H，未取代或取代的烷基，-CO2R19，或者与所连接的原子原子一起形成可被非强制性取代的杂环烷基。15.权利要求5至10任意一项的化合物，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物，其中Z和Z1的至少一个选自-CO2H，-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基，和-CO2-烷基杂芳基，或者与其所连接的原子一起形成可非强制性取代的杂环烷基，该杂环烷基可以非强制性地含有O，N，S和/或P，并可以被一个或多个氧代基(酮基)或硫代酮基取代。16.权利要求1，5或8任意一项的化合物，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物，其中Z和Z1都是H。17.权利要求5或8的化合物，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物，其中当R3，R4和R5独立地是H或合适的取代基时，所述的合适的取代基独立地选自烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，硝基，氨基，氰基，卤原子，卤代烷基，羟基，烷氧基，亚烷二氧基，芳氧基，环烷氧基，杂环烷氧基，杂芳氧基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰氧基，芳基羰基，芳基羰氧基，芳氧羰基，环烷基羰基，环烷基羰氧基，环烷氧基羰基，杂芳基羰基，杂芳基羰氧基，杂芳氧基羰基，杂环烷基羰基，杂环烷基羰氧基，杂环烷氧基羰基，羧基，氨基甲酰基，甲酰基，酮基(氧代基)，硫代酮基，磺基，烷基氨基，环烷基氨基，芳基氨基，杂环烷基氨基，杂芳基氨基，二烷基氨基，烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，杂芳基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基硫代羰基，环烷基氨基硫代羰基，芳基氨基硫代羰基，杂环烷基氨基硫代羰基，杂芳基氨基硫代羰基，二烷基氨基硫代羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，杂环烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，烷基硫代羰基氨基，环烷基硫代羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，杂环烷基硫代羰基氨基，杂芳基硫代羰基氨基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，巯基，烷硫基，芳硫基和杂芳硫基，其中在上述取代基中存在的任何烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基部分都可以非强制性地进一步被取代。18.权利要求17的化合物，或其前药，药用盐，药学活性代谢物，或药用溶剂化物，其中当R3，R4和R5独立地选自H，烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，氨基，氰基，卤原子，卤代烷基，羟基，酮基，烷氧基，芳氧基，环烷氧基，杂环烷氧基，烷氧羰基，芳氧羰基，环烷氧羰基，杂芳基羰基，杂芳氧羰基，杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：PS拉格维啻，TJ普林斯，周茹，TO小约翰森，
申请(专利权)人：阿格罗尼制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]