抗细小核糖核酸病毒的化合物和组合物,它们的药物用途,及其合成原料制造技术

如式（Ⅰ）的化合物，其中该式的变量如在本公开中所定义，可有利地抑制或阻滞细小核糖核酸病毒３Ｃ蛋白酶的生物活性。这些化合物，以及含有这些化合物的药物组合物，适用于治疗感染了一种或多种细小核糖核酸病毒，如ＲＶＰ的病人或宿主。也叙述了制备这类化合物的中间体和合成方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,它们的药物用途,及其合成原料的制作方法
本专利技术涉及某些类似肽的和模拟肽的化合物，这些化合物可有利地抑制细小核糖核酸病毒3C蛋白酶，特别是鼻病毒3C蛋白酶的酶促活性，并可延缓在细胞培养物中病毒的生长。本专利技术还涉及这些化合物在药物组合物中的用途和对鼻病毒感染的治疗学上的治疗。本专利技术进一步涉及合成这些化合物的方法和在这些合成中适用的化合物。细小核糖核酸病毒感染可以通过抑制蛋白水解3C酶来治疗。这些酶是细小核糖核酸病毒自然成熟所需要的。它们负责将基因组、大的多聚蛋白质自动催化裂解成必需的病毒蛋白。3C蛋白酶家族的成员是半胱氨酸蛋白酶，其中巯基最经常地裂解谷氨酰胺-甘氨酸酰胺键。3C蛋白酶的抑制作用被认为是阻滞了多聚蛋白质的蛋白水解性裂解，这反过来又会通过干扰病毒颗粒的产生来延缓病毒的成熟和复制。因此，利用选择性的可被特异性识别的小分子抑制这种半胱氨酸蛋白酶的加工应该是治疗这种性质的病毒感染和尤其是治疗普通感冒的一个重要和适用的方法。最近已经发现了细小核糖核酸病毒3C蛋白酶的酶促活性的一些小分子抑制剂(即，抗细小核糖核酸病毒的化合物)。见，例如1999年1月5日授与Webber等人的美国专利第5,856,530号；1997年12月16日由Dragovich等人提交的美国专利申请第08/991,282号；1997年12月16日由Webber等人提交的美国专利申请第08/991,739号；和1999年4月29日由Dragovich等人提交的美国专利申请第09/301,977号。也可见Dragovich等人的“不可逆人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的以结构为基础的设计、合成和生物学的评价”，医药化学杂志(J.Med.Chem.)(1999)，第42卷，第7号，1203-1212，1213-1224；和Dragovich等人的“不可逆人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的固相合成”，生物有机与医药化学(Bioorg.&Med.Chem.)(1999)，第7卷，589-598。但是仍然期望发现作为特别有效的抗细小核糖核酸病毒剂的小分子化合物。其它相关的半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶的抑制剂已在例如1994年12月20日授予Zimmerman等人的美国专利第5,374,623号；1996年3月12日授予Mallamo等人的美国专利第5,498,616号；和WIPO国际公布号WO94/04172，WO95/15749，WO97/19231和WO97/49668中有所叙述。仍然需要靶向细小核糖核酸病毒3C半胱氨酸蛋白酶的且具有所需要的药物特性，如高度特异性的抑制剂。这些目的通过发现下列通式I的化合物已经达到 其中Y是-N(Ry)-，-C(Ry)(Ry)-或-O-，其中每个Ry独立地是H或较低烷基；R1是未取代的或取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或-C(O)R16，其中R16是未取代的或取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基或胺；R2和R8每个独立地是H、F或未取代的或取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R3和R9每个独立地是H或未取代的或取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR17、-SR17、-NR17R18、-NR19NR17R18或-NR17OR18，其中R17，R18和R19每个独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或酰基；R4是适当的有机部分；R5、R6和R7每个独立地是H、F或低级烷基；m是0或1；p是从0至5的整数；A1是CH或N；每个A2独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2或O，其中每个R10、R11和R12独立地是H或低级烷基；每个A3独立地代表C(R10)(R11)，N(R12)，S，S(O)，S(O)2或O，其中每个R10、R11和R12独立地是H或低级烷基；当p是1、2、3或4时，A4是N(R13)，C(R10)(R11)或O，当p是0(即A3不存在)时，A4是N(R13)(R14)，C(R10)(R11)(R12)和O(R14)，假如当p是0和A4是O(R14)时，A1不是CH，其中每个R10、R11和R12独立地是H或低级烷基，每个R13是H、烷基、芳基或酰基，和每个R14是H、烷基或芳基。假如不超过两个杂原子连续地出现在上述由A1、(A2)m、(A3)p、A4和C＝O形成的环中，当A2存在(即m＝1)时在环中的每个虚线表示一个单键和当A2不存在(即m＝0)时在环中的每个虚线表示一个氢原子。除了式I化合物以外，本专利技术的抗细小核糖核酸病毒剂还包括这些化合物的药物前体、药物活性代谢物和药物上可接受的盐和溶剂化物。在式I的优选的实施方案中，R2和R8不都是氢，和R3和R9不都是氢。在式I的另一个优选的实施方案中R2是选择性被卤素取代的苄基；R3是较低的烷基；R4是Cbz，和R7、R8和R9每个是H。在优选的实施方案中，R1是取代的亚甲基，例如，-CH2NR20R21，-CH2OR20，-CH2OC(O)R20，-CH2ON20R21或-CH2SR20，其中R20和R21每个独立地选自H，选择性取代的烷基，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和-C(O)R22，其中R22选自选择性取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、和胺，选择性地R20、R21和R22中的任意两个与它们所结合的原子一起形成一个4-7员环。在替换的优选实施方案中，R1是-CR23＝CR24R25或-C≡CR26，其中，R23、R24、R25和R26每个独立地选自H和选择性取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。在另一个优选的实施方案中，R1是-C(O)R16基团，其中R16是-NR27R28，而R27和R28是每个独立地选自H和选择性取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或R27和R28与它们所结合的氮原子一起形成一个4-7员杂环。在另一个优选的实施方案中，R1是单或双环杂芳基或芳基。特别优选的化合物是如式I-a所描述的化合物 其中R1至R6，A1至A4，m、p和Y是如上所定义的。在式I-a的化合物的优选的实施方案中，R1选自单环和双环杂芳基和芳基。在式I-a中的R2优选地选自未取代的和取代的苄基，优选苄基、单取代的苄基和二取代的苄基，其中取代基独立地选自低级烷基、低级烷氧基和卤素。R3优选地是选择性取代的烷基(例如2-丙基、2-甲基-2-丙基，或2-甲基-1-丙基)或芳基甲基(例如未取代或取代的苯基甲基或萘基甲基)。R4优选地是选自-n-R15的适当的有机部分，其中n是0或1和R15是选择性取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基，环烷氧基，芳氧基或杂芳氧基。在特别优选的实施方案中，R4是苄氧基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基，更优选的是杂芳基羰基，其中杂芳基部分是具有一至三个选自O、N和S的杂原子的五员杂环，更优选具有至少一个氮杂原子和至少一个氧杂原子的五员杂环(例如未取代或取代的1，2-噁唑基(即，异噁唑基)，1，3-噁唑基(即，噁唑基)或噁二唑基(1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基或1，2，5-噁二唑基)。当杂芳基部分是噁二唑基时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式的化合物＊＊＊其中：Ｙ是－Ｎ（Ｒ↑［ｙ］），－Ｃ（Ｒ↑［ｙ］）（Ｒ↑［ｙ］）－，或－Ｏ－，其中每个Ｒ↑［ｙ］独立地是Ｈ或低级烷基：Ｒ↑［１］是选自选择性取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基，杂芳基和－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１６］ ，其中Ｒ↑［１６］选自选择性取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基和胺；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［８］每个独立地选自Ｈ、Ｆ和选择性取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；Ｒ↑［３］和Ｒ ↑［９］每个独立地选自Ｈ和选择性取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、－ＯＲ↑［１７］、－ＳＲ↑［１７］、－ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］、－ＮＲ↑［１９］ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］，和－ＮＲ↑［１７］ＯＲ↑［１８］，其中Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１９］每个独立地选自Ｈ、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和酰基；Ｒ↑［４］是适当的有机部分；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］每个独立地是Ｈ、Ｆ或低级烷基；ｍ是０或１；ｐ是０、１、２、３、４或５；Ａ ↓［１］是ＣＨ或Ｎ；当ｍ是１时，Ａ↓［２］选自Ｃ（Ｒ↑［１０］）（Ｒ↑［１１］）、Ｎ（Ｒ↑［１２］），Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］和Ｏ；当ｐ是０时，每个Ａ↓［３］独立地选自Ｃ（Ｒ↑［１０］）（Ｒ↑［１１］），Ｎ（Ｒ↑［１２］），Ｓ ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］和Ｏ；其中Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立地是Ｈ或低级烷基；当ｐ不是０时，Ａ↓［４］选自Ｎ（Ｒ↑［１３］），Ｃ（Ｒ↑［１０］）（Ｒ↑［１１］），和Ｏ，和当Ｐ是０时，Ａ↓［４］选自Ｎ（Ｒ↑［１３］） （Ｒ↑［１４］），Ｃ（Ｒ↑［１０］）（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］）和Ｏ（Ｒ↑［１４］），假定当Ａ↓［４］是Ｏ（Ｒ↑［１４］）时，Ａ↓［１］不是ＣＨ；其中Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］每个独立地是Ｈ或低级烷基，Ｒ↑［１３］是Ｈ 、烷基、芳基或酰基，和Ｒ↑［１４］是Ｈ、烷基或芳基；假定Ａ↓［１］，（Ａ↓［２］）↓［ｍ］，（Ａ↓［３］）↓［ｐ］和Ａ↓［４］一起不包括超过两个连续的杂原子；或它们的药物前体、药物上可接受的盐、药物活性代谢物，或药物上可接受的溶剂化 物。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PS德拉格维奇，周茹，SE韦伯，TJ普林斯，SH莱希，SE凯法特，芮元金，
申请(专利权)人：阿格罗尼制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]