HIV蛋白酶抑制剂，其制备方法和组合物及用途技术

可用化学合成法得到的ＨＩＶ蛋白酶抑制剂可抑制或阻碍ＨＩＶ蛋白酶的生物学活性，使ＨＩＶ病毒的复制终止。这些化合物以及含有这些化合物和选择性含有其它抗病毒剂作为有效成分的药物组合物适合于治疗被ＨＩＶ病毒感染的病人或宿主，已知ＨＩＶ病毒可引起爱滋病。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1993年10月7日同时递交的序号为(i)08/133,543和(ii)08/133,696的美国专利申请的部分继续申请。本专利技术涉及可用作HIV蛋白酶抑制剂的一系列新化合物和这些化合物作为抗病毒剂的应用。获得性免疫缺陷综合症(爱滋病)是最近受到重视的疾病。爱滋病造成机体免疫系统的逐渐破坏以及中枢和外周神经系统的渐进退化。自从在1980年初对它的最初认识以来，爱滋病迅速传播，已在相当有限部分的种群内达到流行性比例。经过深入的研究已发现其起因，人嗜T淋巴细胞逆转录病毒III(HTLV-III)，现在更普遍地被称为人免疫缺陷病毒或HIV。HIV是被称作逆转录病毒的病毒类别中的一员。逆转录病毒基因组由通过逆转录转化为DNA的RNA所组成。然后这种逆转录病毒的DNA被稳定地整合到宿主细胞的染色体中并且，利用宿主细胞的复制过程产生新的逆转录病毒粒子并感染其它细胞。HIV对在机体免疫系统中发挥重要作用的人T-4淋巴细胞具有特有的亲合力。这些白血细胞的HIV感染使这种白细胞群体减少。最后，使免疫系统不起作用并且对各种机会性疾病如卡氏肺囊虫肺炎，卡波济氏肉瘤和淋巴系统的癌症无能为力。虽然HIV病毒的形成和作用的确切机制还不清楚，但对该病毒的鉴定已在控制这种疾病方面取得一些进展。例如，已发现叠氮胸苷(AZT)这种药物可有效地抑制HIV病毒的逆转录病毒基因组的逆转录，因此提供了一种对爱滋病患者的控制措施，经管尽管不是一种治疗方法。对能够治疗或至少提供一种控制致命的HIV病毒的改进措施的药物的探索仍在继续。逆转录病毒的复制常规上以多蛋白质的转译后加工为特色。这种加工由病毒编码的HIV蛋白酶来实现。其产生的成熟多肽随后将有助于感染性病毒的形成和功能。如果这种分子加工受到抑制，那么HIV的正常产生即终止。因此，HIV蛋白酶的抑制剂可以作为抗HIV病毒剂发挥作用。HIV蛋白酶是一种由HIV结构蛋白pol基因转译的产物。这种逆转录病毒蛋白酶特异地在不连续的部位切割其它的结构多肽以释放这些新活化的结构蛋白和酶，从而使病毒粒子能够复制。这样，有效化合物对HIV蛋白酶的抑制可防止被感染的T淋巴细胞在HIV-1生活史的早期的原病毒整合，同时抑制在其晚期的病毒蛋白水解加工。此外，该蛋白酶抑制剂可以具有更容易得到，在病毒中寿命更长和比目前使用的药物毒性更低的优点，这可能是由于它们对逆转录病毒蛋白酶的特异性。按照本专利技术，提供了一类能够抑制和/或阻碍HIV蛋白酶活性，从而使HIV病毒的增殖终止的新化合物，含有这些化合物的药物组合物和这些化合物作为HIV蛋白酶抑制剂的应用。本专利技术涉及下式(1)的化合物及其药物上可接受的盐，它们可抑制由人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)编码的蛋白酶。这些化合物可用于治疗HIV感染和治疗获得性免疫缺陷综合症(爱滋病)。本专利技术的化合物，其药物上可接受的盐和药物组合物可以单独使用或与其它抗病毒剂，免疫调节剂，抗生素或疫苗合用。本专利技术的化合物也可用作药物前体。本专利技术还公开了治疗爱滋病的方法，治疗HIV感染的方法和抑制HIV蛋白酶的方法。本专利技术的化合物或其药物上可接受的盐如式(1)所示 其中Q1和Q2独立地选自氢，取代的和未取代的烷基和芳基，Q1和Q2还可与G形成一个环，Q3选自巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环和芳基，Q4-Q8独立地选自氢，羟基，巯基，硝基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，亚硫酰基，磺酰基，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环，芳基，和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q4-Q8任一个可以是螺环的一员，Q4-Q8任意两个可一起为环成员，Y和G独立地选自氧，-NH，-N-烷基，硫，硒和两个氢原子，D是碳或氮，且其中D单独与每个相邻的环原子键合，E是碳或氮，Q9选自氢，卤素，羟基，巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基和芳基，其中Q9可形成部分环，A是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代，B是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代。具体地说，本专利技术涉及式(1)的优选的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2至少一个是取代的或未取代的烷基，另一个如上所定义，Q3选自硫醚和芳基，Q4-Q8独立地选自氢，羟基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，氨基，烷基和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q4-Q8任一个或多个可以形成部分环，Y和G各自为氧，D是氮，且其中D单独与每个相邻的环原子键合，E是碳或氮，Q9是氢，A是碳环或杂环，是芳族或部分饱和的5-7元单环，可选择性地被进一步取代，B是杂环，是饱和或部分饱和的8-12元多环，可选择性地被进一步取代。更具体地说，本专利技术涉及式(1)的优选的化合物或其药物上可接受的盐，其中Q1和Q2之一是取代的或未取代的烷基，优选叔丁基，另一个是氢，Q3选自硫芳基和芳基，优选硫苯基和苯基，Q4是烷基，优选甲基，Q5是羟基或-O-J，其中J是可水解的基团或取代或未取代的烷氧基或氨基，Q6-Q8独立地选自氢，羟基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，氨基，烷基和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q6-Q8任一个或多个可以形成部分环，Y和G各自为氧，D是氮，且其中D单独与每个相邻的环原子键合，E是碳，Q9是氢，A是碳环，是芳族5-6元单环，优选苯基，可选择性地被进一步取代，B是杂环，是饱和的6-14元单环或多环，可选择性地被进一步取代，优选下式的杂环 其中M1和M2独立地选自氢，巯基，羟基，取代和未取代的硫醚，烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，五元杂环和碳环，亚硫酰基，磺酰基和酰基，且其中M1和M2可选择性地形成至多10元的环，其中优选M1和M2独立地具有0-8个非氢原子。式(1)的优选化合物包括如下所定义的化合物，其中Q1和Q2之一是叔烷基，优选叔丁基，另一个是氢，Q3选自硫苯基，苯基，萘基或硫萘基，Q4是甲基，Q5是羟基，氨基或-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，Q6-Q8独立地选自氢，羟基，卤素，-O-J，其中J是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，氨基，烷基和L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，L4优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Q6-Q8任一个或多个可以形成部分环，Y和G各自为氧，D是氮，且其中D单独与每个相邻的环原子键合，E是碳，Q9是氢，A是苯基，可选择性地被进一步取代，B是杂环，是饱和的9-10元双环，优选十氢异喹啉基或七氢噻吩并〔3，2-c〕吡啶基。按照某些实施方案，式(1)的下式部分 被指定为Z或Z1，和/或式(1)的下式部分 被指定为X或X1。按照某些实施方案，本专利技术的化合物或其药物上可接受的盐如式1(A)所示 其中Z是具有下列结构的基团 其中a是1，2，3，4或5；b是1或2；c是1或2；d是1，2，3或4；每个R2独立地为氢，羟基，硫羟基，卤素，氨基，C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（１）的化合物或其药物上可接受的盐： ＊＊＊ （１） 其中： Ｑ↓［１］和Ｑ↓［２］独立地选自氢，取代的和未取代的烷基和芳基，Ｑ↓［１］和Ｑ↓［２］还可与Ｇ形成一个环， Ｑ↓［３］选自巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环和芳基， Ｑ↓［４］－Ｑ↓［８］独立地选自氢，羟基，巯基，硝基，卤素，－Ｏ－Ｊ，其中Ｊ是取代或未取代的可水解的基团，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，亚硫酰基，磺酰基，氨基，烷基，环烷基，饱和和部分饱和的杂环，芳基，和Ｌ↓［６］Ｃ（Ｏ）Ｌ↓［４］，其中Ｌ↓［６］是单键，－Ｏ或－Ｎ，Ｌ↓［４］优选为烷基，羟基，烷氧基或氢，其中Ｑ↓［４］－Ｑ↓［８］任一个或多个可以是螺环的一员，Ｑ↓［４］－Ｑ↓［８］任意两个可一起为环成员， Ｙ和Ｇ独立地选自氧，－ＮＨ，－Ｎ－烷基，硫，硒和两个氢原子， Ｄ是碳或氮，且其中Ｄ单独与每个相邻的环原子键合， Ｅ是碳或氮， Ｑ↓［９］选自氢，卤素，羟基，巯基，取代和未取代的烷氧基，芳氧基，硫醚，氨基，烷基和芳基，其中Ｑ↓［９］可形成部分环， Ａ是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代， Ｂ是碳环或杂环，可选择性地被进一步取代。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BA德里斯曼，JE弗里茨，M哈默德，WJ霍那克，SW卡多尔，VJ卡里，JE穆洛里，SH里奇，JH特洛克，TA施菲尔德，MJ罗里古，LN居和姆，
申请(专利权)人：阿格罗尼制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]