从四氢呋喃化合物制备噁唑啉化合物的方法技术

本发明专利技术公开了合成ＨＩＶ蛋白酶抑制剂、包括甲磺酸萘非那韦的化学中间体的制备方法。本发明专利技术的方法包括将四氢呋喃衍生物（Ⅱ）转化成＊唑啉化合物（Ⅰ）得到用于制备萘非那韦的关键反应中间体。本发明专利技术还公开了从环氧－四氢呋喃制备手性的氨基醇的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
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技术介绍
用HIV蛋白酶抑制剂治疗HIV感染的个体已经成为预防或抑制病毒在人体内迅速增殖的一种重要方法。HIV蛋白酶抑制剂可以在病毒中阻断关键的酶途径，导致病毒负荷明显减少，从而延缓免疫系统的持续衰退及其对人类健康产生的有害影响。已证实HIV蛋白酶抑制剂甲磺酸萘非那韦可以有效地治疗HIV感染的个体。甲磺酸萘非那韦及其制备方法公开于U.S.专利号5,484,926中，该专利引入本文作为参考。 其它制备甲磺酸萘非那韦及其游离碱的方法也曾有报道。例如，PCT/JP96/02756(WO97/11937)公开了使用噁唑啉中间体制备甲磺酸萘非那韦及其游离碱的方法，所述中间体可以从1，3-二氧杂环庚烷-5-醇或其衍生物制备。PCT/JP96/02757(WO97/11938)公开了一种相关的方法，其中，将1，3-二氧杂环庚烷-5-醇通过N-苄氧羰基-氨基-丁二醇中间体转化成甲磺酸萘非那韦及其游离碱。据报道，这些方法均在在一定程度上提高了制备萘非那韦的效率。但是，仍需要进一步的改善。专利技术概述本专利技术涉及制备甲磺酸萘非那韦及其游离碱的有效而且经济的方法。具体地讲，本专利技术的方法包括从四氢呋喃 制备噁唑啉， 其中包括，将四氢呋喃(其中Ra是-COR(1)并且Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基)用亲羰基的亲电试剂以能够有效产生噁唑啉(其中Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基并且Rc是H、-COR(3)或-SO2R(2))的方式处理；其中R(1)、R(2)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。有利的是，本专利技术方法与现有的方法相比，能够以相对高的收率得到甲磺酸萘非那韦及其游离碱并且采用了较少的合成步骤。本专利技术还涉及在制备甲磺酸萘非那韦及其游离碱的方法中使用的中间体化合物的制备方法。此外，本专利技术还涉及在本专利技术的制备甲磺酸萘非那韦及其游离碱的方法中使用的手性原料的制备方法。专利技术详述本专利技术提供了新的和有用的将氨基-四氢呋喃衍生物转化成噁唑啉中间体的方法，所述中间体可用于制备甲磺酸萘非那韦和萘非那韦游离碱。本专利技术的方法中所用的所有含有至少一个手性中心的化合物均可以以单一的立体异构体、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物的形式存在，除非另有说明。所有这些单一的立体异构体、外消旋体及其混合物均包括在本专利技术的范围内。此外，本专利技术的范围并不局限于所选择的异构体的反应。尽管本文中所描述的反应方案可以用以单一对映体或非对映体形式描述的化合物进行举例说明，但本专利技术的方法包括了这些化合物的任何异构体或外消旋混合物的反应。当用来描述具体化合物时，本文中所用的术语“手性的”是指该化合物基本上是对映体和/或非对映体纯的，例如在术语“手性的氨基-四氢呋喃”中的情况。基本上对映体纯的化合物含有至少90％的单一异构体，优选含有至少95％的单一异构体。更优选本专利技术的手性化合物含有至少97.5％的单一异构体，首选含有至少99％的单一异构体。在文中描述为单一立体异构体的化合物是指以含有至少90％单一异构体的形式存在的化合物。术语“外消旋的”或“外消旋混合物”是指等量的旋光对映的化合物的混合物，包括对映体的混合物和/或旋光对映的非对映体的混合物。本专利技术的方法可以将氨基-四氢呋喃(I)转化成噁唑啉(II)，如下图所示 其中Ra是氢或-COR(1)Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基；Rc是氢、-COR(3)或-SO2R(2)；其中R(1)、R(2)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。本文中所用的术语“烷基”表示直链或支链的烷基，优选含有1至8个、更优选含有1至6个、首选含有1至4个碳原子。术语“C1-C6烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基链。C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、异己基等。术语“C1-C6烷基”在其定义的范围内包括术语“C1-C4烷基”。术语“环烷基”表示含有饱和或部分不饱和的单个或多个碳环的基团，优选含有5-14个环碳原子。环烷基的例子包括含有3-7个、优选3-6个碳原子的单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基等。环烷基的例子是C5-C7环烷基，该基团是含有5至7个碳原子的烃环结构。术语“芳基”表示含有含6、10、14或18个碳环原子的芳香族一价单环、二环或三环基团的基团，其可以和一个或多个未取代的或被一个或多个下述取代基取代的环烷基、杂环烷基或杂芳基稠合。示例性的芳基的例子包括但不仅限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴-2-基、茚-5-基等。术语“杂环烷基”表示含有含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子并且其中包括1、2、3、4或5个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香族的饱和或不饱和一价单环、二环或三环基团的基团，其可以和一个或多个未取代的或被一个或多个下述取代基取代的环烷基、芳基或杂芳基稠合。示例性的杂环烷基的例子包括但不仅限于氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-1，4-噻嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，3-二氧杂环戊基、1，3-二恶烷基、1，4-二恶烷基、1，3-氧硫杂环戊基、1，3-氧硫杂环己基、1，3-二噻烷及、氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环[3.3.1]壬基、氮杂二环[4.3.0]壬基、氧杂二环[2.2.1]庚基、1，5，9-三氮杂环十二烷基等。术语“杂芳基”表示含有含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子并且其中包括1、2、3、4或5个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族一价单环、二环或三环基团的基团，其可以和一个或多个未取代的或被一个或多个下述取代基取代的环烷基、杂环烷基或芳基稠合。示例性的杂芳基的例子包括但不仅限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、苯并氧杂噻吩基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻嗪基和吩噁嗪基。本专利技术中，上述的各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基均可以被一个或多个取代基取代。如果取代基本身与本专利技术的方法不相容，则可以将取代基用对这些方法所用的反应条件稳定的适宜保护基进行保护。保护基可以在该方法反应过程的适当阶段除去以得到所需的中间体或目的化合物。适宜的保护基和使用该适宜的保护基保护不同取代基以及脱保护的方法是本领域技术人员熟知的；其例子可以参见T.Green & P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，1991)，该书全文引入本文作为参考。在某些情况下，可本文档来自技高网...

【技术保护点】
从四氢呋喃＊＊＊制备＊唑啉的方法，＊＊＊该方法包括，将四氢呋喃，其中Ｒ↓［ａ］是－ＣＯＲ（１）并且Ｒ↓［ｂ］是氢、－ＣＯＲ（３）、－ＳＯ↓［２］Ｒ（２）或适宜的羟基保护基，用亲羰基的亲电试剂以能够有效产生＊唑啉，其中Ｒ↓［ｂ］是氢、－ＣＯＲ（３）、－ＳＯ↓［２］Ｒ（２）或适宜的羟基保护基并且Ｒ↓［ｃ］是Ｈ、－ＣＯＲ（３）或－ＳＯ↓［２］Ｒ（２），的方式进行处理；其中Ｒ（１）、Ｒ（２）和Ｒ（３）彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。

【技术特征摘要】
US 1999-10-21 60/160,6951.从四氢呋喃 制备噁唑啉的方法， 该方法包括，将四氢呋喃，其中Ra是-COR(1)并且Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基，用亲羰基的亲电试剂以能够有效产生噁唑啉，其中Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基并且Rc是H、-COR(3)或-SO2R(2)，的方式进行处理；其中R(1)、R(2)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。2.权利要求1的方法，该方法包括将四氢呋喃用约1至约20摩尔当量亲羰基的亲电试剂处理。3.权利要求1的方法，其中所述的亲羰基的亲电试剂包括约1至约20摩尔当量适宜的酸和约1至约20摩尔当量适宜酸酐的组合，其中的酸酐和酸以相对摩尔比为约1∶5至约5∶1使用。4.权利要求1的方法，其中所述的亲羰基的亲电试剂包括约2至约20摩尔当量适宜的酸和约2至约20摩尔当量适宜酸酐的组合，其中的酸酐和酸以相对摩尔比为约1∶1至约5∶1使用。5.权利要求1的方法，其中所述的亲羰基的亲电试剂包括约7.5摩尔当量适宜的酸和15摩尔当量适宜的酸酐。6.权利要求1的方法，其中，将所述的四氢呋喃用酸酐在酸性条件下处理形成所述的噁唑啉。7.制备下式的噁唑啉的方法 其中R(1)、R(2)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，所述方法包括如下步骤(1)将下式的氨基-四氢呋喃或其盐 以能够有效地将所述的氨基-四氢呋喃或其盐转化成下式的四氢呋喃-酰胺的方式进行处理 (2)将四氢呋喃-酰胺用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化试剂处理将所述的四氢呋喃-酰胺转化成下式的四氢呋喃酰胺-磺酸酯 包括分步地将四氢呋喃-酰胺用至少一摩尔当量的磺酰化试剂处理，然后再用碱处理，其中所用的碱的摩尔当量少于磺酰化试剂的摩尔当量，和(3)将四氢呋喃酰胺-磺酸酯以能够有效地将所述的四氢呋喃酰胺-磺酸酯转化成所述噁唑啉的方式进行处理。8.制备下式的噁唑啉二醇的方法 所述方法包括如下步骤(1)将下式的氨基-四氢呋喃或其盐 以能够有效地将氨基-四氢呋喃或其盐转化成下式的四氢呋喃-酰胺的方式进行处理 (2)将四氢呋喃-酰胺用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将所述四氢呋喃-酰胺转化成下式的噁唑啉二酯的方式进行处理 (3)将噁唑啉二酯水解成所述的噁唑啉二醇；其中R(1)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。9.制备下式的噁唑啉二醇的方法 所述方法包括如下步骤(1)将下式的氨基-四氢呋喃或其盐 以能够有效地将氨基-四氢呋喃或其盐转化成下式的四氢呋喃-酰胺的方式进行处理 (2)将四氢呋喃-酰胺用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化试剂以能够有效地将所述四氢呋喃-酰胺转化成下式的稠合的四氢呋喃基噁唑啉的方式进行处理 (3)将稠合的四氢呋喃基噁唑啉水解成下式的四氢呋喃-酰胺 (4)将四氢呋喃-酰胺用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将所述的四氢呋喃-酰胺转化成下式的噁唑啉二酯的方式进行处理 (5)将噁唑啉二酯水解成所述的噁唑啉二醇；其中R(1)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。10.制备下式的噁唑啉的方法 其中R(1)是取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，R(10)是适宜的羟基保护基，R(11)是H或取代的烷基磺酰基，该方法包括如下步骤(1)将下式的氨基-四氢呋喃或其盐 以能够有效地将氨基-四氢呋喃或其盐转化成下式的四氢呋喃-羟基-酰胺的方式进行处理 (2)将四氢呋喃-羟基-酰胺以能够有效地保护羟基-酰胺的羟基部分的方式进行处理形成下式的保护了的四氢呋喃-酰胺 (3)将保护的四氢呋喃-酰胺用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将所述四氢呋喃-酰胺转化成所述保护的噁唑啉的方式进行处理；其中所述亲羰基的亲电试剂选自亲羰基的路易斯酸、亲羰基的质子酸或三氟甲磺酸酐。11.制备萘非那韦的方法，该方法包括如下步骤(1)将下式的氨基-四氢呋喃或其盐 以能够有效地将氨基-四氢呋喃或其盐转化成下式的四氢呋喃-酰胺的方式进行处理 (2)将四氢呋喃-酰胺进行处理将所述的四氢呋喃-酰胺转化成下式的四氢呋喃酰胺-磺酸酯 包括分步地将四氢呋喃-酰胺用至少-摩尔当量的磺酰化试剂处理，然后再用碱处理，其中所用的碱的摩尔当量少于磺酰化试剂的摩尔当量，和(3)将四氢呋喃酰胺磺酸酯用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将所述的四氢呋喃酰胺-磺酸酯转化成下式的噁唑啉的方式进行处理 (4)将噁唑啉以能够有效地将所述噁唑啉转化成下式化合物的方式进行处理 (5)将所述化合物转化成萘非那韦；其中R(2)和R(3)彼此独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，R(5)是取代或未取代的NH-烷基、NH-芳基、O-烷基或O-芳基，其中的各烷基或芳基部分可以是取代或未取代的。12.制备萘非那韦的方法，该方法包括如下步骤(1)将下式的氨基-四氢呋喃或其盐 以能够有效地将氨基-四氢呋喃或其盐转化成下式的四氢呋喃-酰胺的方式进行处理 (2)将四氢呋喃-酰胺用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将所述四氢呋喃-酰胺转化成下式的噁唑啉三酯的方式进行处理 (3)将噁唑啉三酯水解形成下式的噁唑啉三醇 (4)将噁唑啉三醇用适宜的羟基保护基以能够有效地将所述噁唑啉三醇转化成下式的二保护的噁唑啉的方式进行处理 (5)将二保护的噁唑啉用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化试剂以能够有效地将所述噁唑啉转化成下式磺酰化的二保护的噁唑啉的方式进行处理 (6)将磺酰化的二保护的噁唑啉用3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉以能够有效地将所述噁唑啉转化成下式化合物的方式进行处理 (7)将所述化合物转化成萘非那韦；其中R(2)和R(3)彼此独立地选自取代或未取代的烷基、芳基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：JK布斯，SE祖克，BC波勒尔，
申请(专利权)人：阿格罗尼制药公司，
类型：发明
国别省市：US[]