Ｒ↓［１］－ＡＡ－＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了下述通式Ⅰ的二肽化合物，及其可药用的盐或酯，其中Ｒ↓［１］是Ｎ末端保护基；ＡＡ是除Ｈｉｓ，Ｔｙｒ，Ｐｒｏ或Ｐｈｅ以外的任一天然或非天然α－、β－氨基酸残基；Ｒ↓［２］是Ｈ或ＣＨ↓［２］Ｒ↓［４］，Ｒ↓［４］是Ｆ、Ｃｌ、ＴｓＯ－、ＭｅＯ－、ＡｒＯ－、ＡｒＮ－、或ＡｒＳ－电负性基团；Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１－１０］烷基或Ｈ。本发明专利技术还涉及以该化合物为主要成分的药物组合物，及本发明专利技术化合物及其药物组合物作为半胱氨酸蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）抑制剂在治疗与细胞凋亡有关的疾病和其它生物技术领域中的应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物化学领域中一种可用于制备治疗和预防细胞凋亡的药物组合物的二肽化合物，其可药用的盐或酯和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们通过抑制细胞凋亡，在下列疾病治疗和生物技术中的应用治疗或改善中枢神经系统局部缺血性疾病的药物；治疗或改善由于特异基因一端三核苷酸重复引起的疾病的药物；治疗或改善由于细胞凋亡引起的肝脏坏死性疾病药物。人体组织维持机体功能的稳定需要细胞增殖与死亡的平衡。有机体用于消除废弃细胞的过程被称为程序性细胞死亡或凋亡。这种细胞死亡过程是动物发展的一个正常方面，可以维持组织的稳态。(Glucksmann，A.，Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.2659-86，1951；Glucksmann，A.，Archives de Biologie 76419-437，1965；Ellis et al.，Development112591-603，1991；Vaux et al。Cell 76777-779，1994)。凋亡可以调节细胞数目，有利于形态形成，去除有害或不正常细胞以及消除已发挥功能的细胞。此外，在各种生理应激情况下，如缺氧或缺血，也会发生凋亡当细胞发生凋亡时，细胞形态发生变化，包括细胞膜、核膜囊泡化，细胞皱缩(胞浆及核浆物质浓缩)，细胞器再分布及聚集，染色质浓缩并产生凋亡小体(Orrenius，S.，J.InternalMedicine 237529-536，1995)。这种变化与病理因素造成的坏死是完全不同的。凋亡是通过细胞内的自杀机制完成的(Wyllie，A.H.，in Cell Death in Biology and Pathology，Bowen and Lockshim，eds.，Chapman and Hall，1981，pp9-34)。在内、外信号的作用下，细胞内发生一系列与凋亡有关的信号传递过程，这一过程的各个环节均受到精细调节(Wylei et al.，Int.Rev.Cyt.68251，1980；Ellis et al.，Ann.Rev.Cell Biol.7663，1991；Thompson C.B.Science 1995，2671456；)。凋亡细胞和凋亡小体经常在裂解前被周围的细胞或巨噬细胞识别并清除，从而避免了炎症的发生(Orrenius，S.，J.InternalMedicine 237529-536，1995)。在细胞凋亡信号转导途径中，半胱氨酸蛋白酶(caspase)起着关键作用。半胱氨酸蛋白酶存在于大多数细胞，通常以单链的原酶形式存在于胞浆，原半胱氨酸蛋白酶一旦激活，其酶促中心被裂解成一大一小两个亚基并重新组成一个含两个小亚基和两个大亚基的活性复合物。半胱氨酸蛋白酶可以被不同信号转导途径所激活。虽然最新的研究表明，这些途径是非常复杂的，而且有许多途径尚未完全搞清。但都是通过一系列的反应，激活一系列的半胱氨酸蛋白酶，导致这些半胱氨酸蛋白酶的水解激活和蛋白水解级联反应的起动，最终引起细胞死亡(Cryns L and Yuan J.Gene Dev.1998；121551)抑制半胱氨酸蛋白酶可以阻断各种机理激活的凋亡。半胱氨酸蛋白酶是一个大家族，其中包括白介素-1β转换酶(intelukin-1β convertingenzyme，ICE)。而哺乳动物白介素-1β(IL-1β)是一种细胞因子，在多种慢性、急性炎症和自身免疫性疾病的病理过程中发挥重要作用。细胞可以产生IL-1β的前体多肽(pro-IL-1β)，但它必须经过ICE处理才能成为有活性的IL-1β，才有活性。抑制半胱氨酸蛋白酶，也就抑制了ICE，也就可以治疗或预防由于IL-1活性引起的疾病(Miura et al.，Cell 75653-660，1993；Alnernri，E.S.et al．，Cell．87171，1996)。因此，半胱氨酸蛋白酶抑制剂有可能在与细胞凋亡有关的疾病以及一些炎症及自身免疫病的治疗和预防中发挥重要的作用。这是药物发展的一个新方向。目前已经有一些半胱氨酸蛋白酶抑制剂。WO93/05071给出了一些半胱氨酸蛋白酶抑制剂的结构式Z-Q2-Asp-Q1其中，Z是N末端保护基；Q2是0-4个氨基酸，且Q2-Asp至少是Ala-Tyr-Val-His-Asp的一部分；Q1是电负性离去基。常见的二肽是Boc-His-Asp-CH2F，Boc-Tyr-Asp-CH2F，Boc-Phe-Asp-CH2F，Ac-His-Asp-CH2F，Ac-Tyr-Asp-CH2F，Ac-Phe-Asp-CH2F，Cbz-His-Asp-CH2F，Cbz-Tyr-Asp-CH2F和Cbz-Phe-Asp-CH2F。美国专利5，585，357给出了一些半胱氨酸蛋白酶抑制剂肽酮的结构式 其中，n是0-2个AA代表L-Val或L-Ala；R1是带有N-苄氧羰基的基团；R8，R9，R10分别是H，小分子的烷基和其它基团。Revesz等发表了下列三肽烷基乙酯的制备方法(Tetrahedron Lett.359693-9696，1994) 此化合物的游离酸是一有效的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其乙酯作为相应酸的前药。上述半胱氨酸蛋白酶抑制剂存在的普遍问题是口服后在胃肠道和体内容易被水解而丧失活性。同时也有较明显的毒副作用。本专利技术的目的是通过减少肽链长度来提供一类新的具有药用价值的半胱氨酸蛋白酶抑制作用的化合物。它们在胃肠道和体内更为稳定，并且对机体的毒副作用更低。本专利技术进一步的目的是提供一类治疗与半胱氨酸蛋白酶导致的细胞凋亡有关的疾病的药物组合物。本专利技术的另一个目的，是提供上述化合物和组合物在制备治疗与半胱氨酸蛋白酶导致的细胞凋亡有关的疾病的药物方面的用途。本专利技术的细胞凋亡抑制剂是一类具有通式Ⅰ的二肽化合物，其可药用盐或酯 其中R1是N末端保护基；AA是除His、Tyr、Pro、Phe以外的任何天然或非天然α-或β-氨基酸残基；R2是H或CH2R4，R4是选自F、Cl、TsO-、MeO-、ArO-、ArN-、ArS-的电负性基团；R3是C1-10的烷基或H。作为本专利技术的一种优选，R1是叔-丁氧羰基(t-butyloxycarbonyl)、苄氧羰基(benzyloxycarbonyl)或乙酰基。作为本专利技术的另一种优选，AA是Gly、Thr、Glu、Lys、Arg、Ser、Asn、Gln、Val、Ala、Leu、Ile、Met或β-Ala。作为本专利技术的又一种优选，R3是H或C1-6的烷基。作为本专利技术的再一种优选，R2是H或CH2F，而其中较有代表性的凋亡抑制剂如结构式Ⅱ表示 或其可药用的盐或酯，其中AA、R1、R3的含义与结构式Ⅰ相同。R1最好是叔-丁氧羰基(t-butyloxycarbonyl)，乙酰基或苄氧羰基(benzyloxycarbonyl)。R3最好是H、甲基、乙基或t-丁基。AA最好是Val、Ala、Leu、Ile、Met和β-氨基酸如β-Ala。下述是有代表性的结构式Ⅰ的凋亡抑制剂Boc-Ala-Asp-CH2F，Boc-Val-Asp-CH2F，Boc-Leu-Asp-CH2F，Ac-Val-Asp-CH2F，Ac-Ile-Asp-CH2F，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下述通式Ⅰ的二肽化合物、其可药用的盐或酯＊＊＊， （Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］是Ｎ末端保护基；ＡＡ是除Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ以外的任何天然或非天然α－或β－氨基酸残基；Ｒ↓［２］是Ｈ或ＣＨ↓［２］Ｒ↓［４］，Ｒ↓［ ４］是选自Ｆ、Ｃｌ、ＴｓＯ－、ＭｅＯ－、ＡｒＯ－、ＡｒＮ－、ＡｒＳ－的电负性基团；Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１－１０］的烷基或Ｈ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：张德昌，
申请(专利权)人：张德昌，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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