八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及八氢吡咯并[3,4‑c]吡咯衍生物及其用途。本发明专利技术所述的化合物以及包含该化合物的药物组合物用于拮抗食欲素受体。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在制备用于治疗或预防与食欲素受体相关疾病的药物中的用途。

Eight [3,4 and c] pyrrole pyrrolidine derivatives and their use

The present invention relates to eight hydrogen pyrrolo [3,4 c] pyrrole derivatives and their use. The compounds of the present invention and pharmaceutical compositions comprising the compounds are useful for antagonizing orexin receptors. The present invention also relates to methods for preparing such compounds and pharmaceutical compositions, and their use in the preparation of drugs for the treatment or prevention of orexin receptor related diseases.

【技术实现步骤摘要】
八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途专利
本专利技术属于药物
，具体涉及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物，包含该化合物的药物组合物、药物联合和药盒，以及它们的使用方法和用途。更具体地说，本专利技术所述的化合物可作为食欲素受体拮抗剂用于治疗、预防或减轻与食欲素受体相关的疾病，本专利技术所述的药物组合物、药物联合或药盒具有预防、治疗或减轻与食欲素受体相关的疾病的功能。专利技术背景食欲素(orexin)也称为下丘脑泌素、食欲肽，其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘脑泌素-1和下丘脑泌素-2)，是一种由下丘脑分泌的神经肽，其主要的生理作用有：1.调节摄食，食欲素能够激活调节进食的神经元，明显促进进食，且具有剂量依赖反应；2.参与能量代谢的调节，食欲素可显著增加代谢率；3.参与睡眠-觉醒的调节，食欲素可抑制快速眼球运动睡眠，延长觉醒时间，阻断食欲素的作用可促进睡眠；4.参与内分泌调节，食欲素对垂体激素内分泌的影响很明显；5.与报酬感、学习和记忆相关；6.促进胃酸分泌；7.促进饮水增多；8.升高血压；9.在奖励系统及药物成瘾机制中起重要作用等(Piperetal.,Thenovelbrainneuropeptide,orexin-A,modulatesthesleep-wakecycleofrats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730；andSakurai,T.,etal.,Theneuralcircuitoforexin(hypocretin):Maintainingsleepandwakefulness.NatureReviewNeuroscience,2007,8:171181)。食欲素通过作用于食欲素受体(orexinreceptor,OXR)而产生生理效应。食欲素受体是一种G-蛋白偶联受体，有两种类型，分别称为OX1受体和OX2受体，其中OX1受体选择性结合食欲素A，而OX2受体可结合食欲素A和食欲素B(SakuraiT.etal.,Orexinsandorexinreceptors:afamilyofhypothalamicneuropeptidesandGprotein-coupledreceptorsthatregulatefeedingbehavior.Cell,1998,92(4):573-585)。OX1受体和OX2受体几乎仅存在于脑组织中，并选择性地表达于大脑中，其中OX1受体以高密度表达于蓝斑(locuscoeruleus)内，蓝斑为去甲肾上腺素能神经元的起核，而OX2受体以高密度表达于结节乳头核中，结节乳头核为组胺能神经元的起核。OX1受体和OX2受体二者的表达可见于中缝核内，中缝核为血清素能神经元的起核；OX1受体和OX2受体二者的表达也可见于腹侧被盖区中，腹侧被盖区为多巴胺能神经元的起核。此外，OX2受体表达也可见于负责调节快速眼动睡眠的脑干胆碱能神经元中并对其核活动具有影响(Marcus,J.N.etal.,Differentialexpressionoforexinreceptors1and2intheratbrain.J.Comp.Neurol.,2001,435(1):6-25；andTrivedi,P.etal.,DistributionoforexinreceptormRNAintheratbrain.FEBSLett.,1998,438(1-2):71-75)。由此可见，食欲素受体在病理学上具有重要的意义，涉及与多种疾病相关，例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压等。
技术实现思路
本申请是基于专利技术人对以下问题和事实的发现而提出的：目前市场上与食欲素受体相关的药物仅有美国默克公司研发的抗失眠药苏沃雷生(Suvorexant)，其为食欲素受体拮抗剂，该药物的安全性问题一直困扰着该药物的应用。而本专利技术提供了一类新的具有食欲素受体拮抗活性的化合物，该化合物具有较好的药效活性，较小的毒副作用和较高的安全性，同时该化合物还具有优良的理化性质、药代性质和毒理特性，具备较好的临床应用前景。以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本专利技术提供了具有食欲素受体拮抗活性的化合物，具体涉及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物，及包含该化合物的药物组合物、药物联合以及药盒，所述化合物、药物组合物、药物联合或药盒可以用于制备预防或治疗与食欲素受体相关的疾病。本专利技术化合物对食欲素受体表现出良好的拮抗活性，具有优良的药效、药代性质和/或毒理特性，包括优良的脑/血浆比(brainplasmaratio)、优良的生物利用度、优良的代谢稳定性、低毒副作用和高安全性等。同时，本专利技术化合物在某些参数上的具有优良的特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等，化合物的上述优良特性进一步促使化合物的副作用的降低、治疗指数的扩大或耐受性的增强。具体地说：一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：X为-O-、-S-、-NH-、*-CR9＝N-或*-CR9＝CR9a-，其中*表示与苯环相连的一端；Hy为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立选自卤素、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和苄基的取代基所取代；各R1、R2、R3、R4、R9和R9a独立地为H、D、-CD3、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、(C1-6烷基)-C(＝O)-、(C1-6烷氧基)-C(＝O)-、(C1-6烷氨基)-C(＝O)-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R5和R6各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、(C1-6烷基)-C(＝O)-、(C1-6烷氧基)-C(＝O)-、(C1-6烷氨基)-C(＝O)-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R7为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、(C1-6烷基)-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

【技术特征摘要】
2015.11.23 CN 20151082371281.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：X为-O-、-S-、-NH-、*-CR9＝N-或*-CR9＝CR9a-，其中*表示与苯环相连的一端；Hy为三唑基，所述三唑基任选地被一个或多个独立选自卤素、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和苄基的取代基所取代；各R1、R2、R3、R4、R9和R9a独立地为H、D、-CD3、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、(C1-6烷基)-C(＝O)-、(C1-6烷氧基)-C(＝O)-、(C1-6烷氨基)-C(＝O)-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R5和R6各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、(C1-6烷基)-C(＝O)-、(C1-6烷氧基)-C(＝O)-、(C1-6烷氨基)-C(＝O)-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R7为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、(C1-6烷基)-C(＝O)-、(C1-6烷氧基)-C(＝O)-、(C1-6烷氨基)-C(＝O)-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；和R8为H、D、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、(C1-6烷基)-C(＝O)-、(C1-6烷氧基)-C(＝O)-、(C1-6烷氨基)-C(＝O)-、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；前提是，当X为-O-时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8不能同时为H。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，4.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IV)所示的化合物或式(IV)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R9和R9a各自独立地为H、D、-CD3、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、(C1-4烷基)-C(＝O)-、(C1-4烷氧基)-C(＝O)-或(C1-4烷氨基)-C(＝O)-。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5和R6各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、(C1-4烷基)-C(＝O)-、(C1-4烷氧基)-C(＝O)-或(C1-4烷氨基)-C(＝O)-；R7为H、D、F...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，金传飞，张霁，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44