使用β肾上腺素能受体拮抗剂和毒蕈碱受体拮抗剂组合的治疗惊恐和焦虑症状的药物组合物和方法技术

本发明专利技术主要集中于针对惊恐(恐慌)和焦虑的症状的临机应变的(pro re nata)(“根据需要的”)治疗。本发明专利技术包括作为含有至少一种β肾上腺素能受体拮抗剂和至少一种毒蕈碱受体拮抗剂的组合治疗的药物组合物。本发明专利技术提供一种治疗惊恐发作，惊恐障碍，焦虑或焦虑障碍的方法，其包括施用基本上由β肾上腺素能受体拮抗剂药剂和止吐毒蕈碱受体拮抗剂药剂组成的药物组合物，所述药物组合物的量是治疗有效量，所述治疗有效量停止或减少焦虑或惊恐(恐慌)的症状。药物组合物在焦虑或惊恐(恐慌)发作之前，发作或期间立即作为治疗施用。

Pharmaceutical compositions and methods for treatment of panic and anxiety symptoms using combinations of beta adrenergic receptor antagonists and muscarinic receptor antagonists

The invention is mainly focused on panic (panic) and anxiety symptoms (pro score of re (Nata) \according to need\) treatment. The present invention comprises a pharmaceutical composition as a combination therapy comprising at least one beta adrenergic receptor antagonist and at least one muscarinic receptor antagonist. The invention provides a method of treating panic attacks, panic disorder, anxiety or anxiety disorders, comprising administering basically can drug composition receptor antagonist antiemetic agents and muscarinic receptor antagonists by beta adrenergic agents, the pharmaceutical composition is a therapeutically effective amount, the amount of effective treatment to stop or reduce anxiety or panic (panic) symptoms. The drug composition is administered immediately before or during an attack of anxiety or panic (panic attack).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用β肾上腺素能受体拮抗剂和毒蕈碱受体拮抗剂组合的治疗惊恐和焦虑症状的药物组合物和方法专利技术背景尽管存在许多口服精神病学药物的丰富性和可获得性，但是在速效治疗药物市场中尚未满足的需要是对于惊恐发作(PA)、惊恐障碍(PD)、焦虑和焦虑相关障碍的症状的临机应变(prorenata，临机应变(p.r.n.)；“根据需要”)的治疗。本专利技术通过以下有益特征等解决了这种尚未满足的医疗需要的多个方面。本专利技术主要集中于对于惊恐和焦虑的症状的临机应变的治疗。相同或类似的治疗也可以提供关于甚至更广泛的神经精神病学障碍群(例如酒精成瘾/戒断、药物成瘾/戒断、偏头痛/头痛和攻击)的益处。对惊恐和焦虑症状的有效治疗本身应当同时减少或去除与这一更广泛的精神病学适应证群相关的一些相同的躯体症状和/或精神症状。本专利技术的活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，API)组合通过具有两种(或更多种)不相似的药理学分子靶的两类API的相互作用提供互补的药理学益处。β肾上腺素能和毒蕈碱/胆碱能受体基因家族的生化途径是PA、PD、场所恐惧症、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍(社交恐惧症)、表现焦虑(作业焦虑)(例如怯场)、创伤后应激和创伤后应激障碍(PTSD)的适当的抗焦虑靶。此外，这些不同的生化途径可适于药物成瘾/戒断、酒精成瘾/戒断、偏头痛/头痛和攻击的治疗干预。那些分子靶可以是中枢神经系统(CNS)、周围神经系统和/或靶躯体组织(例如心血管和胃肠组织)的组分。适当的API组合预期影响比通过单独使用单一API可实现的分子靶更多的分子靶。鉴于PA、PD、焦虑和焦虑障碍的多种症状处于不同的神经学、神经内分泌和内分泌途径的调节下，因此影响β肾上腺素能和毒蕈碱受体的药理学拮抗剂可以比通过单独的API可实现的抑制更多的症状。惊恐发作“触发”情况导致肾上腺素(epinephrine/adrenaline)以及皮质醇和去甲肾上腺素的自主释放。这进而导致多个与“或战或逃反应”一致的神经内分泌效应。症状包括心动过速(心率增加)、心悸(心率升高和/或强心跳的感觉)、高血压(血压升高)、换气过度(血液二氧化碳降低和pH值改变)、呼吸困难、精神焦虑(mentalanxiety)、恶心、呕吐、惧怕、回避、震颤(颤抖)、出汗、头痛等。惊恐的许多躯体和/或精神(CNS)症状与社交焦虑障碍(社交恐惧症)、广泛性焦虑障碍、场所恐惧症和PTSD共有。因此，对于惊恐症状的有效治疗本身也可以有效地对抗焦虑和焦虑相关障碍。一些患者基于他/她已知的“触发”情况的历史来预期未来惊恐或焦虑的发作。触发情况可以是公开演讲、公共音乐表演、飞行、驾驶、噪音、人群(例如场所恐惧症)、决策、不熟悉的环境、隧道等。考虑到患者对导致可能的未来症状的触发的预期，本专利技术的药物治疗可以设计用于快速起效，并且具有在预期开始症状的时间期间开始或紧靠该时间之前开始的药理学益处。PA的终生患病率是美国成年人口的28.3％[1]。惊恐障碍(PD)的12个月患病率估计为美国成年人口的2.7％[2]，1.2％被认为是“严重的”[3]。超过一半的受影响成年人正在接受治疗[4]。受PA影响的患者通常也受抑郁症[5]和偏头痛(和其他形式的头痛)[6、7]的共病状况(病况)的影响。在总体惊恐和焦虑相关障碍中是非常常见的，影响近4000万美国人。PD的当前护理标准是口服精神病学预防药物，包括：(1)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，其被认为是PD的首选药。实例包括帕罗西汀和舍曲林和氟西汀(2)苯并二氮类，例如氯硝西泮阿普唑仑洛拉西泮和地西泮(3)5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如度洛西汀和文拉法辛和(4)其它药物，例如喹硫平一种用于广泛性焦虑障碍的抗精神病药。这些口服治疗每日服用以预防惊恐发作。这些药物中的一些药物被FDA批准用于预防PD，例如帕罗西汀、舍曲林、阿普唑仑和氯硝西泮。巧合的是，还以相同或类似的方式治疗其它焦虑相关障碍。例如，社交焦虑障碍(社交恐惧症)、广泛性焦虑障碍、场所恐惧症和创伤后应激障碍(PTSD)也使用相同或类似的口服每日药物治疗方案治疗[8]。PA、PD、焦虑和相关焦虑障碍的常规精神病学护理中的药物标准涉及两个关键方面：(1)预防，而不是治疗症状本身；和(2)药物常规地被给予作为每日口服“维持”药物而用于持续使用(即，慢性预防)，而不是作为在症状发作时根据需要(临机应变(p.r.n.))的偶然施用(即急性治疗)。本专利技术提供了超越在精神病学医学中用于PA、PD、焦虑和焦虑相关障碍的当前护理标准的替代范例。尽管口服苯并二氮类药物已被用作持续性日用药物用于预防惊恐和焦虑，但它们不是本专利技术这种替代“速效”临机应变(p.r.n.)方法的合理候选者。Zamorski和Albucher认为：“苯并二氮类药物不应该根据需要基于惊恐障碍进行使用。没有一种口服苯并二氮类药物能够足够快速起效以影响除最长时间的惊恐发作之外的任何发作。”[9]Altamura及其同事最近指出，“...需要开发新的抗焦虑药物，其更加具有选择性、速效和不受与传统苯并二氮类药物相关的不良影响如耐受性或依赖性。”[10]Altamura及其同事也指出就苯并二氮类作为一类抗焦虑药物而言，“目前只可获得以适合舌下施用形式的劳拉西泮，其是希望通过绕过肠道、可以实现类似于肌内施用的更快速开始而开发的。然而，Greenblatt等人[11]发现舌下制剂以与标准片剂的常规口服施用没有显著差异或甚至与标准口服片剂的舌下施用没有显著差异的速率吸收。”[10]因此，苯并二氮不是适于快速治疗惊恐发作或加重焦虑发作的症状，甚至在舌下(粘膜)递送时也是如此。总之，当“时间至关重要”时，通过口服和舌下两种途径，苯并二氮类药物是不足的。此外，SSRI被认为是用于PD预防的首选药，但是它们需要非常慢的剂量递增方法经过数周的时间以产生有益效果。因此，作为本专利技术的重点的适应证的最常见的药物-苯并二氮和SSRI-对于快速症状缓解的临机应变(p.r.n.)治疗是不可行的。苯并二氮和SSRI药物可以产生失能的精神和躯体副作用，例如镇静、嗜睡、化学依赖性、药物成瘾和性功能障碍[9]。由于这些负面副作用和滥用的可能性，美国食品和药物管理局(FDA)将苯并二氮类列为附表4(IV)“受控物质”。本专利技术不包括苯并二氮或SSRI作为API。本专利技术的API均不是由美国FDA附表1-4分类的“受控物质”。本专利技术包括作为联合治疗的药物组合物，其含有至少一种β肾上腺素能拮抗剂(例如普萘洛尔、阿替洛尔、吲哚洛尔、奈必洛尔或纳多洛尔)和至少一种毒蕈碱受体拮抗剂(例如东莨菪碱、苯海拉明、奥芬那君、羟嗪或美克洛嗪)。在实施方案中，感兴趣的代表性组合治疗包括两种熟知的API：东莨菪碱和β受体阻断剂，例如普萘洛尔。Coma等人(美国申请公开号2013/0116215)描述了治疗有效地治疗神经变性障碍的化合物的组合。该申请一般涉及“治疗表现定位系统(TherapeuticPerformanceMappingSystem)”技术的方法。该申请没有具体公开用于治疗神经变性疾病的普萘洛尔和东莨菪碱的组合。此外，该申请不涉及PA和PD的治疗。Dargelas等人本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其基本上由以下的组合组成：至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，和至少一种止吐抗毒蕈碱药剂和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.22 US 62/027,375;2014.09.19 US 62/052,600;1.一种药物组合物，其基本上由以下的组合组成：至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，和至少一种止吐抗毒蕈碱药剂和/或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。2.权利要求1的药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，阿普洛尔，醋丁洛尔，倍他洛尔，比索洛尔，布新洛尔，塞利洛尔，纳多洛尔，索他洛尔，艾司洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，塞利洛尔，甲吲洛尔，奈必洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，吲哚洛尔，兰地洛尔，美托洛尔，噻吗洛尔，拉贝洛尔，杜仲提取物，和/或其药学上可接受的盐。3.权利要求1的药物组合物，其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，赛克力嗪，羟嗪，哌仑西平，苯扎托品(苄托品)，阿托品，莨菪碱，丁基东莨菪碱，甲基东莨菪碱，多西拉敏，异丙嗪，苯海索，奥芬那君，和/或其药学上可接受的盐。4.权利要求1的药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，奈必洛尔，和/或其药学上可接受的盐并且其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂选自由以下组成的组：东莨菪碱，苯海拉明，奥芬那君，美克洛嗪，羟嗪，和/或其药学上可接受的盐。5.权利要求1的药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂选自由以下组成的组：普萘洛尔，阿替洛尔，吲哚洛尔，纳多洛尔，奈必洛尔，和/或其药学上可接受的盐并且至少一种止吐抗毒蕈碱药剂是东莨菪碱或其药学上可接受的盐。6.权利要求1的药物组合物，其中至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂是普萘洛尔或阿替洛尔，或其药学上可接受的盐，所述β肾上腺素能拮抗剂药剂的量是用于成人的约10至100mg/剂量的量，并且其中所述剂量对于青少年或儿童而言是更低的。7.权利要求1的药物组合物，其中至少一种止吐抗毒蕈碱药剂是东莨菪碱，或其药学上可接受的盐，所述止吐抗毒蕈碱药剂的量是用于成人的约0.10至1.0mg/剂量，并且其中所述剂量对于青少年或儿童而言是更低的。8.权利要求1的药物组合物，其为固体，半固体或液体的形式。9.权利要求8的药物组合物，其中所述液体或半固体形式包含至少一种渗透增强溶剂，其选自由以下组成的组：乙醇，甘油，丙二醇，乙氧基二甘醇，和二甲基亚砜。10.权利要求8的药物组合物，其中所述固体形式包含至少一种另外的组分，其选自由以下组成的组：甘露醇，单糖，二糖，碳酸氢盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂，粘合剂，和防腐剂。11.权利要求8的药物组合物，其是在选自由以下组成的组的形式中：喷雾剂，酏剂，溶液，混悬剂，乳剂，凝胶，乳膏，胶质(树胶)，粉末，片剂，胶囊，锭剂，栓剂，丸剂，和薄膜(膜剂)。12.权利要求1的药物组合物，其配制成用于在患者或哺乳动物中粘膜或口服递送途径的形式。13.权利要求1的药物组合物，其被配制成用于在患者或哺乳动物中局部或肠胃外递送途径的形式。14.治疗精神状况或障碍或其症状的方法，所述方法包括以下步骤：向包括人的活动物施用治疗有效量的以下组合：至少一种β肾上腺素能拮抗剂药剂和/或其药学上可接受的盐，和至少一种止吐抗毒蕈碱药剂和/或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求14的方法，其中精神状况或障碍选自由以下组成的组：惊恐发作，惊恐障碍，场所恐惧症，焦虑，广泛性焦虑障碍，社会性焦虑障碍，表现焦虑(作业焦虑)，酒精成瘾，酒精戒断，药物成瘾，药物戒断，偏头痛，头痛，创伤后应激，创伤后应激障碍，和攻击。16.权利要求14的方法，其中药物组合物通过递送途径施用于患者或哺乳动物，所述途径选自由以下组成的组：粘膜，口服，局部和肠胃外途径。17.权利要求14的方法，其中药物组合物通过递送途径施用于患者或哺乳动物，所述途径选自由以下组成的组：舌下，口腔，直肠，阴道，鼻和口服途径。18.权利要求14的方法，其中精神状况或障碍的症状选自由以下组成的组：心动过速，血压升高，心悸，恶心，呕吐，精神焦虑，惧怕，回避，呼吸困难，换气过度，偏头痛...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·P·杜利，
申请(专利权)人：托马斯·P·杜利，
类型：发明
国别省市：美国,US