抗雌激素甾族化合物、有关的药学组合物和使用方法技术

本发明专利技术提供一种新的抗雌激素化合物，它可用于治疗各种障碍，尤其是雌激素依赖性障碍。较佳的化合物具有１，３，５－雌三烯核，在１，３，５－雌三烯核的Ｃ１７位或Ｃ１１位被取代，从而使化合物能有效地竞争性地阻止雌激素与其受体的结合。尤佳的化合物是１７－去氧－１，３，５－雌三烯类。本发明专利技术还提供治疗方法和药学组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及甾族激素，更具体地说，本专利技术涉及可用作抗雌激素剂的新的甾族化合物。本专利技术还涉及用该新化合物治疗各种疾病(尤其是雌激素依存性的即雌激素诱导的或雌激素刺激的病症或疾病)的方法和含有一种或多种该新化合物的药学组合物。
技术介绍
乳房癌是最多发的癌症之一，流行病学和临床研究证实，约1／3的乳房肿瘤是雌激素依存性的。这意味着雌激素是这些乳房肿瘤生长所必需的，对于绝经期前后的患者均是如此。绝经期后的妇女的乳房癌发病率最高，其乳房肿瘤中的雌酮和雌二醇浓度比血中的雌激素浓度高得多。虽然高亲和性结合蛋白使雌激素保留于乳房肿瘤中有助于保持雌激素在肿瘤中的浓度，但乳房癌患者乳房中的雌激素浓度都比血浆浓度高而不管其肿瘤是雌激素受体阳性的(ER+)还是阴性的(ER-)。现在已知雌激素生物合成前体在肿瘤内原位形成雌激素对乳房肿瘤的雌激素含量起了主要作用。许多其他雌激素依存性病症、障碍和疾病已同样地被鉴别，它们包括但不限于卵巢癌、子宫癌和胰腺癌、乳溢、McCune-Albright综合征、良性乳房疾病和子宫内膜异位。雌激素作用由位于雌激素效应细胞的核中的特异性受体介导。该受体含有与雌激素结合的激素结合域、转录激活域和DNA结合域。受体-激素复合物与目标基因的DNA中的雌激素效应元件(ERE)的结合是调节基因转录所必需的。竞争性地阻断雌激素与其受体结合的药物(即，抗雌激素药)可抑制激素对细胞增殖的刺激作用，从而可用于乳房癌的临床治疗。临床上，雌激素受体阳性的肿瘤对抗雌激素药有反应的频率比缺乏显著数量受体的肿瘤要高。抗雌激素药分成二个化学类别非甾族的和甾族的。非甾族的抗雌激素药他莫昔芬(Nolvadex_)已被用作乳房癌化学治疗或放射治疗之后的辅助治疗。然而，他莫昔芬自身在生殖组织中具有雌激素活性，从而使子宫内膜癌的风险增加并可能会使乳房癌在长期治疗后复发。而且，他莫昔芬仅在子宫中起部分激动剂作用。迄今为止，在开发雌激素的选择性竞争性拮抗剂方面的工作很少。已合成了几种缺乏雌激素活性的甾族抗雌激素药。在这些药物中包括ICI164，384、ICI182，780和RU58668。例如参见Wakeling等，J．Steroid Biochem_31645-653(1988)，它涉及ICI164，384；Wakeling等，Cancer Res_513867-3873(1991)和Wakeling等，J．Steroid Biochem．Biol_37771-774(1990)，它们涉及ICI182，780；Van de Velde等，Ann．N．Y．Acad．Sci_761164-175(1995)、Van deVelde等，Pathol．Biol_4230(1994)和Nique等，Drugs Future，20362-366(1995)，它们涉及RU58668。不幸的是，这些药物口服没有活性，必须以大剂量肌注。而且，制造这些药物很费力，需要复杂的14-16个合成步骤，且总收率很低。经口活性的强效甾族抗雌激素药尚未开发出来或者尚未商品化，虽然非甾族的混合激动剂／拮抗剂“雷洛昔芬”目前可以得到。因此，本专利技术涉及新的非常有效的甾族抗雌激素药，即，这些药物是乳房和／或子宫组织中的雌激素的强效拮抗剂。因此，本专利技术代表了本领域的显著进步，尤其是在治疗由于雌激素的存在而加剧的乳房癌和其他疾病和病症方面。显然，本专利技术的许多强效的、经口活性的化合物具有组织选择性的药理活性。即，这些化合物可用作组织选择性的雌激素激动剂／拮抗剂，亦称作“选择性雌激素受体调节剂(SERM)”。SERM在某些方面具有有益的雌激素样作用，尤其是在骨和脂质代谢方面，不过同时，它在乳房和／或子宫中起着雌激素拮抗剂的作用。可将SERM的特性与纯的雌激素(如17β-雌二醇)和纯的抗雌激素药的特性区别开来，纯的雌激素在所有的组织中显示雌激素激动剂的特性，而纯的抗雌激素药在所有的组织类型中显示雌激素拮抗剂的特性。下面的文献涉及本专利技术的一个或多个方面并同样地可作为本领域的技术人员感兴趣的背景属于Hogg等的美国专利No．2，840，581，它描述了在17位被=CH-CH2OH取代并具有雌二醇样活性的雌二醇衍生物；属于Colton等的美国专利No．3，536，703，它描述了在C-3位被甲氧基取代并在C-17位被包括=C-CH2-NR3+(其中，R表示氢或低级烷基，或者二个R基团形成环状结构)在内的各种基团取代的抗微生物的雌二醇衍生物；属于Krubiner等的美国专利No．3，716，530，它描述了在C-17位具有各种取代基的甾族化合物，包括在17位被=CH-CH2X(其中，X是卤素)取代的雌二醇衍生物(据说，可用作孕激素化合物和抗真菌剂的合成中间体)；Blickenstaff等，Steroids，46(4，5)889-902(1985)，它涉及在16位具有通过双键与甾核结合的取代基的雌二醇衍生物，这些衍生物是作为寻找新的抗癌药的工作一部分而合成的；法国专利No．1，453，210，它公开了在17β位被-CH(CH3)-O-(CH2)2NR＇R″(其中，R′和R″可以是烷基或芳烷基)取代的雌二醇类似物；法国药物特别专利No．M3031，它涉及3-羟基-20α-二甲基氨基乙氧基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯的合成；Qian等，J．Steroid Biochem_29(6)657-664(1988)，它评价了在雌二醇17位取代与可能的抗雌激素活性之间的相关性，并描述了在17β位被-O-(CH2)2NR1R2(其中，R1和R2是甲基、乙基、环戊基、环己基或四氢吡喃基)取代的雌二醇类似物(这些化合物均未被发现具有抗雌激素活性)。此外，下面的文献讨论了组织选择性抗雌激素药亦即SERM并同样地可能对本专利技术具有参考价值Grese等，(1998)，“构象受限的雷洛昔芬类似物的合成和药理非常有效的选择性雌激素受体调节剂”，J．Med．Chem_411272-1283；Bryant等，(1998)，“选择性雌激素受体调节剂另一种激素替代治疗的方法”，J．Soc．for Exper．Biol．and Medicine，PP．45-52；Ke等，(1998)，“一种新的非甾族雌激素激动剂／拮抗剂CP-336，156在大鼠模型中对骨、血清胆固醇、子宫和机体组成的影响”，Endocrinology，139(4)2068-2076；Kauffman等，(1997)，“雷洛昔芬(LY139481)的降血胆固醇活性作为选择性雌激素受体调节剂的药理特征”，J．Pharmacol．Experimental Therap_280(1)146-153。也可参考美国专利No．5，447，941(属于Zuckerman)、5，510，370(属于Hock)、5，552，416(属于Keohane)、5，578，613(属于Bryant等)、5，578，614(属于Bryant等)、5，593，987(属于Cullinan等)、5，610，167(属于Cullinan等)、5，641，790(属于Draper)、5，646，137(属于Black等)、5，663，184(属于Bryant等)和5，719本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗雌激素活性和降低的雌激素活性的化合物，所述抗雌激素活性和雌激素活性分别用对人Ｉｓｈｉｋａｗａ细胞中雌二醇诱导的碱性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以测定。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：田辺正人，RH彼得斯，赵张婉如，钟灵，
申请(专利权)人：思研SRI国际顾问与咨询公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]