作为S1P1/EDG1受体调节剂的吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术关于一种式(I)新颖吡啶衍生物、吡啶1——A——吡啶2式(I)其制备方法及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其作为免疫调节剂。式(I)中A代表，其它取代基如权利要求所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在制备药物组合物中作为活性成份的用途。本专利技术还涉及相关方面，包括制备该化合物的方法、含有式(I)化合物的药物组合物及其单独或与其它活性化合物或疗法组合作为改良血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。
技术介绍
人类免疫系统经设计以保护人体抵御引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂调控机制确保免疫反应靶向侵入的物质或生物体而非靶向宿主。在一些情况下，该种控制机制不受调控且可发生自体免疫反应。不受控发炎性反应的后果为严重的器官、细胞、组织或关节损害。在当前治疗中，整个免疫系统通常受到抑制且人体对感染作出反应的能力亦严重受损。此类典型药物包括硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环憐酸胺(cyclophosphamide)、环抱素(cyclosporin)或甲胺喋呤(methotrexate)。当于长期治疗中使用时，减轻炎症且抑制免疫反应的皮质类固醇(Corticosteroid)可引起副作用。非类固醇消炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症，然而，其展现出相当多的副作用。替代性治疗包括活化或阻断细胞激素信号转导的药剂。具有免疫调节特性、不损害免疫反应且具有减少的副作用的口服活性化合物应显著改良不受控发炎性疾病的当前治疗。在器官移植领域中，须抑制宿主免疫反应以防止器官排斥反应。即使当器官移植接受者正服用免疫抑制药物时，其仍可经历一些排斥反应。排斥反应在移植后前几周中发生最为频繁，但排斥反应发作亦可在移植数月或甚至数年后发生。通常使用多达三种或四种药物的组合以得到对抗排斥反应的最大保护同时使副作用降至最小。治疗所移植器官排斥反应所用的当前标准药物在活化T型或B型白血球时干扰离散细胞内路径。该种药物的实例为干扰细胞激素释放或信号转导的环孢素、达利珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506 ;抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(Ieflunomide);或白血球分化抑制剂15-脱氧斯匹胍素(15-deoxyspergualin)。广泛免疫抑制疗法的有益作用与其效应有关；然而，该种药物产生的全身性免疫抑制作用减弱免疫系统对感染及恶性疾病的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量使用且可引起或加速器官损害。
技术实现思路
本专利技术提供一种新颖式(I)化合物，其为G蛋白偶联受体S1P1/EDG1的激动剂且具有强大及持久的免疫调节作用，此作用通过减少循环及浸润的T-淋巴细胞及B-淋巴细胞的数量，而不影响所述淋巴细胞的成熟、记忆或扩增而得以达成。作为S1P1/EDG1促效作用的结果的循环T-/B-淋巴细胞的减少(可能连同所观察到的与S1P1/EDG1活化相关的内皮细胞层功能的改良)使所述化合物适用于治疗不受控发炎性疾病且改良血管功能。本专利技术化合物可单独使用或与抑制T细胞活化的标准药物组合使用，以提供一种相较于标准免疫抑制疗法具有减弱的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本专利技术化合物可与减少剂量的传统免疫抑制剂疗法组合使用，从而一方面提供有效免疫调节活性，而另一方面减少与较高剂量的标准免疫抑制药物相关的末端器官损害。与S1P1/EDG1活化相关的经改良内皮细胞层功能的观测结果提供化合物改良血管功能的额外益处。人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及氨基酸序列在本领域中已知且公开于例如Hla, T.及 Maciag’T. J. Biol Chem. 265 (1990)，9308-9313 ;于 1991 年 10 月 17 日公开的 WO91/15583 ;1999年9月16日公开的WO 99/46277中。式(I)化合物的效能及功效分别使用用以测定EC5tl值的GTP Y S检定及通过口服施用后量测大鼠体内的循环淋巴细胞而评定(参见实施方式)。除非另外指出，否则上文及下文中所使用的通用术语在本披露内优选具有以下含乂 术语Cx_y烷基(X及y各自为整数)指含有X至y个碳原子的饱和直链或支链烷基。举例而言，(V5烷基含有一至五个碳原子。(V5烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戍基、异戍基、3-戍基及2, 2, 2- 二甲基乙基。Cm烷基的优选实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及3-戊基。Cm烷基的优选实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基及异丁基。C2_5烧基的优选实例为乙基、正丙基、异丙基、异丁基及3_戍基。C2_4烧基的优选实例为乙基、正丙基、异丙基及异丁基。Cj-3烧基的优选实例为甲基及乙基。 单独或组合使用的术语Cx_y烷氧基(X与y各自为整数)指烷基-O-基团，其中烷基指含有X至y个碳原子的直链或支链烷基。举例而言，Cy烷氧基含有一至四个碳原子。Cu烧氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。C2_4烧氧基的优选实例为乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。Cp3烧氧基的一优选实例为甲氧基。单独或组合使用的术语Cx_y环烷基(X及y各自为整数)指含有X至y个碳原子的环烷基。举例而言，c3_6环烷基含有三至六个碳原子。c3_6环烷基的代表性实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选为环丙基、环丁基及环戊基。最优选为环戊基。式(I)化合物可含有一或多个立体对称或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。因此式(I)化合物可以立体异构体混合物形式存在，或优选以纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。适当且适宜时，应将上文或下文中对式(I)化合物的任何提及理解为亦提及式(I)化合物的盐，尤其医药学上可接受的盐。在对化合物、盐、药物组合物、疾病及其类似者使用复数形式的情况下，此亦意欲意指单一化合物、盐或其类似物。盐优选为式(I)化合物的医药学上可接受的盐。术语医药学上可接受的盐指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考Salt selection for basic drugs , Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217。i)本专利技术涉及式⑴的新颖卩比唳化合物 吡啶LA-批啶2式⑴其中吡啶1表示本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2007.08.17 WO PCT/IB2007/0532931.一种式⑴化合物 吡啶i-A-吡啶2 式⑴ 其中2.如权利要求I的化合物，其中R2表示氢或Cy烷基，或该化合物的盐。3.如权利要求I或2的化合物，其中若R2或R4表示氢，则R12表示q_2烷基，或该化合物的盐。4.如权利要求I至3中任一项的化合物，其中 批唆1表示5.如权利要求I至4中任一项的化合物，其中 咖定1表示6.如权利要求I至5中任一项的化合物，其中R1表示C2_5烷基、C2_3烷氧基、环戊基或NRlaRlb,其中Rla表示CV3烷基且Rlb表示氢或CV2烷基；且R2表示C^2烷基； 或该化合物的盐。7.如权利要求I至6中任一项的化合物，其中 A表示8.如权利要求I至7中任一项的化合物，其中 吡啶2表示9.如权利要求I至8中任一项的化合物，其中 吡啶2表示10.如权利要求I至8中任一项的化合物，其中 吡啶2表示11.如权利要求I至10中任一项的化合物，其中R11表示甲基、乙基、羟甲基、甲氨基或二甲氨基；且R12表示甲基； 或该化合物的盐。12.如权利要求I的化合物，其选自 2-乙基-4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶； 2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶； 2-乙基-4-[3-(2-异丁基-6-甲基-4-吡啶基)-[I，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-批啶； 2-丙基-4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶； 2-丙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶； 2_异丁基-4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[I，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶； 2_异丁基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[I，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-批啶； 2-甲氨基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[I，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-批啶；2-乙氨基-4- [3- (2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[I，2，4]噁二唑~5~基]-6-甲基-吡啶； 2_异丙氨基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶； 2-二乙氨基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶； 2-异丁基-4-[3-(2-甲氨基-6-甲基-4-吡啶基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶； 2_异丁基-4-[3-(2-异丙氨基-3-甲基-5-吡啶基)_[1...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·博利，塞利亚·莱斯高普，鲍里斯·马泰斯，克劳斯·米勒，奥利弗·内勒，比特·施泰纳，乔戈·威尔克，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：