用于阴道给药的雌激素组合物制造技术

本发明专利技术公开了用于阴道给药的含有雌激素的药物凝胶组合物，以及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于阴道给药的雌激素组合物，其中一部分雌激素处 于混悬状态，本专利技术还涉及制备和给予它们的方法。
技术介绍
常规的雌激素阴道制剂包含两相乳化系统。这种常规的雌激素阴 道制剂具有明显疏水的油或蜡成分，其作为两相乳化系统的外相，更 典型地，作为内相存在，其中水构成另一相。如果考虑到雌激素在疏 水相中的优先溶解性，其在这种制剂阴道施用后释放到阴道上皮组织 中的有效性因此可能受到限制。用于阴道使用的常规雌激素制剂遇到的另 一 问题是它们可能较为 油腻和/或极难完全从涂药器上除去，特别是如果仅用水洗涂药器。常规雌激素阴道制剂的显著疏水性油或蜡组分导致这两种问题。 用于阴道给药的含雌激素的药物凝胶组合物可利于阴道使用。此处所 用术语凝胶可理解为被液体渗透的颗粒的半-固体混悬液，其中结 构粘附基质含有较高比例的液体，通常是含水溶剂如水和/或与水混溶 的溶剂。这种凝胶包含单相。此处所用术语半-固体理解为组合物 本身的流变性质，如此一来，组合物将在所施加的压力下流动，但在 施用于阴道上皮表面之后仍然留在原位。本专利技术人不知晓用于阴道给药的含雌激素的任何可商业得到的药 物凝胶组合物。用于局部给药的已知药物凝胶组合物通常含有醇性组 分，乙醇，作为雌激素增溶剂。乙醇通常被用作渗透增强剂，特别是 在透皮制剂中，并由于組织疏水组分的增溶而对皮肤和上皮组织产生 干燥作用。更具体而言，用于局部给药，而不用于阴道给药的已知药物凝胶组合物包括Estrogel (Solvay， US)和Sandrena (Organon， Netherlands) 。 Estrogel⑧是一种含0. 06 °/。雌二醇的7JC-乙醇凝胶；赋 形剂是乙醇、Carbomer 934和三乙醇胺，平衡是纯化水。Sandrena 是含有0. 1%雌二醇的另一种水-醇凝胶；其赋形剂是Carbomer 934、 氢氧化钠、丙二醇、乙醇和水。很明显，这些药物凝胶组合物的基质 是水和乙醇的混合物(在Sandrena⑧中是水和乙醇和丙二醇的混合 物)。乙醇是为了增加雌激素在凝胶中的溶解度并帮助吸收到角质层 中。乙醇的存在可用于局部或皮肤组合物中，它的存在在粘膜应用如 阴道组合物中是产生相反效果的，由于它是刺激性的且还可具有干燥 作用，其对于想要使用这种产品的那些人而言是更不希望的(夕卜阴和阴 道萎缩的绝经后的妇女)。因此，十分需要没有常规阴道制剂和局部凝胶组合物的缺陷的用 于阴道给药的含雌激素的药物凝胶组合物。专利技术概述本专利技术涉及一种用于阴道给药的含雌激素的药物凝胶组合物，包 含(a)占组合物重量约0. 00028%-约1%的至少一种雌激素；(b)至少一 种凝胶化聚合物；和(c)至少一种含水溶剂，其中組合物中部分雌激素 在15C下处于混悬状态。在本专利技术的特定实施方案中，至少一种雌激素以占组合物重量约 0. 0007°/。-约0. 05°/。的量存在。在本专利技术其它优选实施方案中，包含在 组合物中的至少50°/。，更优选至少60%，且最优选至少90%的雌激素在 15。C下处于混悬状态。至少 一种雌激素优选自17 P -雌二醇、美雌醇、轭合雌激素类USP、 雌酮、和炔雌醇，及其盐类、酯类和前药。至少一种凝胶化聚合物优 选自纤维素衍生物、树胶、和具有侧基羧酸或它们的酯、和/或具有侧 基二羧酸酐基的中和的均聚物、共聚物和互聚物。至少一种含水溶剂 优选水，单独或与至少一种与水混溶的溶剂混合。本专利技术还涉及一种制备用于阴道给药的药物凝胶组合物的方法，包括将占组合物重量约0. 00028 %-约1%的至少一种雌激素与至少一 种含水溶剂和至少 一种凝胶化聚合物混合，从而形成药物凝胶组合物的步骤，其中组合物中部分雌激素在15x:下处于混悬状态。在优选实施方案中，混合步骤包括(a)将雌激素混合于含水溶剂中，从而形成雌 激素混悬液；和(b)将雌激素混悬液与凝胶化聚合物混合，从而形成药 物凝胶组合物。本专利技术还涉及按照本专利技术方法制备的药物凝胶组合物和给予本发 明药物凝胶组合物的方法。附图简述附图说明图1举例说明乳化的水包油制剂和本专利技术用于阴道给药的含混悬 雌激素的药物凝胶組合物的累积雌二醇释放。图2举例说明乳化的水包油制剂和本专利技术用于阴道给药的含混悬 雌激素的药物凝胶组合物的分数雌二醇释放。专利技术详述本专利技术第一个实施方案是一种用于阴道给药的含雌激素的药物凝 胶组合物，包含至少一种雌激素；至少一种凝胶化聚合物；和至少一 种含水溶剂，其中组合物中部分雌激素在15。C下处于混悬状态。任何形式的雌激素均可用于本专利技术的目的。雌激素的这种适宜形 式包括，不限于，17p-雌二醇、美雌醇、轭合雌激素类USP、雌酮、 炔雌醇及其組合，和其盐、酯(如17 p-雌二醇-3-乙酸酯)或前药。其 它适宜的雌激素包括在美国专利申请Nos. 11/009， 617和 11/009，618[分别为 Attorney Docket Nos. 02911.004500和 02911.004400]，它们各自于2004年12月IO日提交，和美国临时专 利申请Nos. 60/698， 865和60/698， 866 [分别为Attorney Docket Nos. 02911. 006500和02911. 006900]中描述的那些，它们各自于2005年7 月12日提交。这些申请中每一篇的内容均整体引入此处作为参考。雌 激素以占组合物重量约0. 00028%-约1%，更优选约0. 0007%-约0. 05%的总量包括在本专利技术的药物凝胶组合物中。重要地是，本专利技术药物凝胶组合物中的一大部分雌激素均在15x:下处于混悬状态。优选，至少50%雌激素在15。C下处于混悬状态。更 优选，至少60%雌激素在15匸下处于混悬状态，且最优选至少90%雌 激素在15。C下处于混悬状态。单位y。是指。/。w/w，如此一来，至少50%，，是指组合物中所加入的雌激素重量的至少一半在15x:下处于混悬状态。就本专利技术第1-4个实施方案中的任意一个而言，应理解混悬，， 可指作为整体在组合物中混悬或在至少一个含水溶剂中混悬中的任一 个或两者。测定混悬液中雌激素部分的示例方法涉及15x:下雌激素在含水溶剂中的溶解度。溶解度是通过15C下制备雌激素溶于含水溶剂中的饱和溶液而计算的(一式三份)。这些饱和溶液是通过15x:下向含水溶 剂中加入雌激素直到饱和而获得的(即，不再有雌激素溶于含水溶剂中)。然后15匸下将饱和溶液放置于振动器中12小时，之后如果需要， 加入更多雌激素。最后，15。C下离心该饱和溶液，并通过HPLC分析上 清液，以测定溶于含水溶剂中的雌激素的量。混悬于含水溶剂中的雌 激素部分是通过从所加入的原始量中减去溶于含水溶剂中的量而测定 的。組合物中溶解的雌激素的量是通过首先在足以除去任意混悬雌激 素的离心条件下将组合物离心，然后使用适当溶剂(如乙醇)或溶剂混 合物提取上清液中的雌激素而测量的。然后通过HPLC分析溶剂提取 物，从而测定组合物中溶解的雌激素的量。混悬于组合物中的雌激素 部分是通过从所加入的原始量中减去溶于上清液中的量而测定的。令人吃惊的是，尽管已知雌激素在水中的溶解度较低，但现在发 现本专利技术的组合物可以临床有效量有效递送雌激素。不受理论本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于阴道给药的含雌激素的药物凝胶组合物：包含　　　　（ａ）占组合物重量约０．０００２８％－约１％的至少一种雌激素；　　　　（ｂ）至少一种凝胶化聚合物；和　　　　（ｃ）至少一种含水溶剂；其中组合物中部分雌激素在１５℃下处于混悬状态。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-6-16 60/691,4401.一种用于阴道给药的含雌激素的药物凝胶组合物包含(a)占组合物重量约0.00028％-约1％的至少一种雌激素；(b)至少一种凝胶化聚合物；和(c)至少一种含水溶剂；其中组合物中部分雌激素在15℃下处于混悬状态。2. 权利要求1的药物凝胶组合物，其中至少一种雌激素选自17 0 -雌二醇、美雌醇、轭合雌激素类USP、雌酮和炔雌醇，及其盐类、酯 类、和前药。3. 权利要求1或2的药物凝胶组合物，其中至少一种雌激素的量 占组合物重量约0. 0007%-约0. 05%。4. 权利要求l-3任意一项的药物凝胶组合物，其中至少一种凝胶 化聚合物选自纤维素衍生物、树胶、和具有侧基羧酸基或它们的酯类、 和/或具有侧基二羧酐基的中和的均聚物、共聚物和互聚物。5. 权利要求l-4任意一项的药物凝胶组合物，其中至少一种凝胶 化聚合物以足以形成20。C下粘度为约50-约1000Pa . s的凝胶的量存 在。6. 权利要求1-5任意一项的药物凝胶组合物，其中含水溶剂是水。7. 权利要求1-6任意一项的药物凝胶组合物，其中组合物中至少 50%的雌激素在15t:下处于混悬状态。8. 权利要求1-7任意一项的药物凝胶組合物，其中组合物中至少 60%的雌激素在15。C下处于混悬状态。9. 权利要求1-8任意一项的药物凝胶组合物，其中组合物中至少 90°/。的雌激素在15r下处于混悬状态。10. 权利要求1-9...

【专利技术属性】
技术研发人员：D伍尔夫森，C吉利根，
申请(专利权)人：沃纳奇尔科特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]