由LHRH类似物和抗雌激素构成的联合药物制剂用以治疗妇科疾病制造技术

本发明专利技术涉及由ＬＨＲＨ类似物和具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素构成的联合药物制剂，以及其应用于治疗妇科疾病，尤其是治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由LHRH类似物和具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素构成联合药物制剂，以及其应用于治疗妇科疾病，尤其是治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤。妇科障碍和疾病在很大程度上降低妇女的生活质量，并且经常会导致难以忍受的疼痛和不孕。育龄期妇女最常见的疾病(5％至10％)便是子宫内膜异位。可以因此在月经期出现剧烈的疼痛和生育率降低甚至不孕。子宫肌瘤为子宫肌肉组织内的一种良性肿瘤，其发病率也很高(为30岁左右妇女的10％至25％)。子宫肌瘤可以引起非常不正常的月经出血(月经血过多)、疼痛性月经出血(痛经)以及月经间期出血(子宫出血和月经过多)，并且依其所在部位还可以导致不孕。除了因为子宫内膜异位和子宫肌瘤引起的痛经，还有功能性障碍(通过激素障碍和植物神经障碍)所引起的痛经。在所描述的病症中，受下丘脑-垂体系统调控的促性腺类固醇(雌激素、孕激素)以及生长因子(细胞因子也属于此类)起决定性的作用。一般采用激素类如LHRH-类似物治疗这些疾病和障碍(Lemay,A.等，生育和不育(Fertil.Steril.),41期，863-871页(1984年))。但这类药物对一些妇女有副作用。现已知，用LHRH-增效剂治疗时可能会引起副作用例如低雌激素症(骨质疏松的危险)(Dawood,M.Y.等，生育和不育(Fertil.Steril.),52期，21-25页(1989年))，用达那唑治疗时可能会引起雄激素症状(Dmowski,W.P.等，美国妇产科学杂志(Am.J.Obstet.Gynecol.)，130期，41-48页，(1978年))。目前为止尚未开创出对子宫肌瘤有效的药物长期治疗方法。目前的药物治疗具有明显的副作用。应用LHRH-增效剂6个月以上会引起妇女的低雌激素状态(Matta,W.H.等，大不列颠医学杂志(Br.Med.J.)，294期，1523-1525页，(1987年))，并且由此会致使骨质密度减低而提高骨质疏松的危险(Dawood,M.Y.等，国际妇产科学杂志(Int.J.Gynecol.Obstet.)，40期，29-42页(1993年))。与雌激素降低相关的其它副作用(热-红(Hot-flushes)症状)同样地在Dawood的文献中有所描述。为了避免这些副作用，已知有用LHRH-类似物和雌激素，-所谓的增加-返回-治疗模式或者HRT-治疗模式-，治疗妇科疾病的研究。然而迄今为止还没能成功地发现一种雌激素剂量，能够在LHRH-增效剂-治疗下完全避免骨质密度减低(Howell,R.等，生育和不育(Fertil.Steril.),64期，474-481页(1995年))，同时又不会引发刺激子宫内膜异位和子宫内膜，从而导致子宫内膜增生和与之相关的子宫内膜癌。因此本专利技术的目的是，制备一种药物联合制剂，用以治疗妇科疾病，尤其是治疗子宫内膜异位和子宫肌瘤，并能避免骨质密度减低和避免目前激素治疗的缺点。通过一种药物联合制剂达到了本专利技术目的，它包括二种活性物质，其中第一种活性物质为LHRH-类似物或LHRH-类似物的混合物，第二种活性物质为具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素。LHRH-类似物为一种LHRH-增效剂或-拮抗剂。在本专利技术中，所有的LHRH-增效剂和-拮抗剂均可应用。优选的LHRH-类似物选自化合物组亮丙瑞林、Cetrorelix、安肽(Antide)、Buserelin、Ramorelix、Zoladex、2-(4-乙酰基-氨基苯基)-4,7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧代噻吩并--吡啶-5-羧酸乙酯、和5-苄酰基(Benzyol)-7-(2,6-二氟苄基)-4,7-二氢-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-2-(4-丙酰氨基苯基)4-氧代噻吩并-吡啶。活性物质一般以分开的用药形式存在或者在口服生物可用性LHRH-拮抗剂的情况下也可以共同的用药形式存在。优选应用的LHRH-类似物为已知的，为专利说明书US4,005,063(亮丙瑞林)、EP-B10 299 402(Cetrorelix)、GB1 523 623(Buserelin)、EP-A0451 791(Ramorelix)、WO-A89/01944(安肽)、WO-A92/20711(Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-D-Ala-NH2)、US4,100,274(Zoladex)和WO-A95/28405 2-(4-乙酰基氨基苯基)-4,7-二氢-7-(2-甲氧基苄基)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲基)-4-氧代噻吩并--吡啶-5-羧酸乙酯所说明的。它们按照本身已知的方法制备和包装，按照应用所需可供使用的有口服剂型或经鼻用剂型、作为注射用或局部应用或阴道内应用的长效制剂。LHRH-类似物按照本专利技术可以单个剂量或者以长效形式用药。按照用药形式的不同，每个剂量单位中含有不同的活性物质剂量。例如口服用药时一般为每公斤体重2μg-20mgLHRH-类似物。可以固态形式或液态形式用药。静脉内注射、皮下用药、肌肉内用药、鼻内或阴道内用药时，LHRH-类似物的剂量为每公斤体重0.02μg-2.5mg。经胃肠外用药时优选应用等渗性生理盐水或葡萄糖溶液，将它们任选地用缓冲液调节pH值至5-9，优选至血液的PH值。亮丙瑞林优选以2-200μg/kg体重的剂量(日剂量)口服应用；每个片剂优选含有0.1-5.0mg亮丙瑞林。经胃肠外用药时的剂量优选为0.02-1.0μg/kg体重。Cetrorelix的应用优选以含0.1-2.5mg/kg体重活性物质的生理盐水溶液形式。DE43 42 092中还说明了Cetrorelix的缓慢释放剂型。Buserelin优选以以下剂量应用0.02-1μg/kg体重(静脉内)、0.02-2μg/kg体重(皮下)、0.02-10μg/kg体重(肌肉内)、0.1-50μg/kg体重(鼻内)和10-200μg/kg体重(口服)。与Cetrorelix相同，也可以应用缓慢释放剂型。当为植入剂时含有1-6mg Cetrorelix。Zoladex的应用优选口服剂量为50μg-20mg/kg体重和经胃肠外剂量为0.2-100μg/kg体重或者用缓慢释放剂型(WO-A93/24150)。安肽的用药与Cetrorelix相同，剂量为0.1-2.5mg/kg体重。Ramorelix的用药优选以脂质体形式。此外EP0 505 966和EP0 315 875中说明了肽类的长效剂型(微粒体，植入剂)。本专利技术联合制剂的第二种活性成份为具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素。抗雌激素物质尤其应用于肿瘤治疗。具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素在本专利技术中意为所谓的SERM′s(选择性雌激素-受体调节剂)，其组织和器官选择性地起部分增效(partialagonistische)雌激素作用。按照本专利技术可以应用所有具有组织选择性雌激素作用的抗雌激素物质。优选选自以下化合物组Raloxifen、Droloxifen、Centchroman或其衍生物。尤其优选Raloxifen型的抗雌激素。以上列举的抗雌激素为已知的。例如Raloxifen为6-羟基-2-(4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物联合制剂，它包括二种活性物质，其中一种活性物质为ＬＨＲＨ－类似物或ＬＨＲＨ－类似物的混合物，而另一种活性物质为具组织选择性雌激素作用的抗雌激素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K斯多克曼，P穆恩，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]