治疗绝经后骨质疏松症的植物雌激素类似物制造技术

本发明专利技术涉及绝经后骨质疏松症的植物雌激素类似物及其制备方法，也涉及含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在制备治疗绝经后骨质疏松症的药物中的应用。具体来说，所述化合物是２，３－二氢－６－甲氧基－４Ｈ－１－苯并吡喃－４－缩氨硫脲（ＸＹ９９０６）和３－（４’－二甲氨基苯亚甲基）－６－甲氧基－４Ｈ－１－苯并二氢吡喃－４－酮（ＸＹ２００４），通过选择性保留了对骨和血管组织的较强的保护作用，而没有雌激素对乳腺的副作用，故有益于妇女绝经后骨质疏松症的治疗，优于雌激素替代疗法。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗绝经后骨质疏松症的植物雌激素类似物及其制备方法，也涉及含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在制备治疗绝经后骨质疏松症的药物中的应用。具体来说，所述化合物是2，3-二氢-6-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-缩氨硫脲(XY9906)和3-(4’-二甲氨基苯亚甲基)-6-甲氧基-4H-1-苯并二氢吡喃-4-酮(XY2004)。
技术介绍
骨质疏松症是以骨量减少，骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性、全身性代谢性骨病，多见于绝经期妇女，其发生率为男性骨质疏松症的6-8倍，主要与内源性雌激素水平的降低有关。骨质疏松所造成的危害不仅是腰背疼痛、四肢无力，如果继续发展，还会出现身高降低、体态变形，最严重的后果是骨折，其中尤以髋部骨折最甚，是致残和死亡的最重要原因，其中10～20％的病人在一年内死亡，50％的病人生活不能自理。据1993年世界银行全球发展报告中估计，从1990年到2030年，全世界50岁以上的妇女将从4.67亿上升到12亿，今后患绝经后骨质疏松的人数将不容忽视，骨质疏松症已成为全球瞩目的公共卫生问题。女性一生的1/3时间是在绝经后度过，绝经后骨质疏松症严重影响了绝经后妇女的生活质量。传统临床实践的重要手段是雌激素替代疗法(ERT)。然而，由于人类平均寿命的显著延长，在妇女绝经后的足够长时间的ERT可能增加发生乳腺癌和子宫内膜癌的危险性，这种威胁与担忧与人们要求高质量的老年生活之间的矛盾日益普遍和突出。在经过大量的临床评价后，最近美国等发达国家已停止或提出停止实施ERT。因此，人们迫切要求现代医学能拿出安全、有效的对策来解决这样的矛盾。理想的药物是既可保持雌激素对骨和心血管系统的保护作用，又无雌激素对子宫和乳腺的副作用。1998年针对ERT的副作用，由美国Lilly公司开发上市的选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬(raloxifene)，虽能够有效地防治绝经后骨质疏松症，对子宫和乳腺亦无副作用，但其对心血管系统的保护作用尚待长期的临床评价，且存在恶心、潮热、头痛、药疹、腹痛、视力模糊、瘙痒以及乳房肿痛等副作用，特别值得注意的是，一些药物不良反应报告反映该药可增加血栓形成的危险，导致深静脉血栓形成和脑血管疾病发生(Australian Adverse Drug ReactionsBulletin，2001，12，Vol 204)，并不令人十分满意。流行病学调查结果显示并非所有的绝经后女性都罹患骨质疏松，以富含异黄酮类植物雌激素的素食为主的东方妇女绝经后骨质疏松和骨折发生率明显低于以动物脂肪和肉类为主食的西方妇女，如染料木黄酮(genistein)，因此，寻找无副作用的植物雌激素疗法取代雌激素治疗骨质疏松症，是当前国际医药界共同关注的热点研究课题。然而，genistein对绝经后骨质疏松的治疗效果远远弱于雌激素和raloxifene，不能满足人们的需要。如何改善和提高植物雌激素对绝经后骨质疏松症的防治作用呢？目前科学家们发现雌激素受体(ER)存在α和β两种亚型，不同组织中这两种受体的分布比例不同，通常生殖器官(如子宫、乳腺组织)富含ERα；而非生殖器官(如骨、心血管系统)以ERβ为主。雌二醇(E2)是ER的完全激动剂，它激动ERα所导致的生物效应是激动ERβ的35-60倍，所以E2在对骨和心血管系统具有保护作用的同时，对子宫、乳腺产生严重的副作用。而异黄酮类植物雌激素genistcin具有较弱的ER激动剂/拮抗剂作用，但它对ERβ的亲和力是对ERα的30倍，且激动ERβ产生的效能是ERα的4-5倍，说明genistein对ERβ具有高度的选择性。根据以上分析，我们提出设计选择性更好、作用更强、副作用更小的妇女绝经后骨质疏松症治疗新药，应该以ERα和ERβ为靶点，以genistein为先导化合物，着眼于提高配基对ERβ的亲和力，使配基能够选择性激动ERβ而拮抗ERα。1997年Brzozowski对E2、raloxifene在ERα晶体结构上结合位点(图1)的阐明，为药物化学家设计新的植物雌激素类似物提供了理论依据。对比分析E2、raloxifene、genistein的化学结构(结构如下)1)三者含有相似的A、B环(图2虚框内显示)。研究发现raloxifene的A/B环(苯并噻吩)与E2的A/B环在ERα上的结合位点相似，两者A环上的酚羟基均结合在ERα的353位谷氨酸和394位精氨酸上。由于ERα和ERβ的配基结合区有53.5％的同源性，因此我们分析A、B环可能是不同配基与ERα/ERβ结合的基本结构单元。2)genistein和raloxifene的结构不同点在于raloxifene环上带有碱性侧链。研究发现该侧链与ERα351位上的天门冬氨酸结合，改变了ERα羧基端构型，阻断了配基受体复合物与协活化因子结合，使AF-2功能区不能激活雌激素反应元件(ERE)驱动基因转录作用，使raloxifene表现出ERα拮抗剂的作用；同时该侧链亦是raloxifene具有较强的抗骨质疏松活性的关键因素。试想，能否通过引入碱性侧链结构优化异黄酮植物雌激素，以期改善和提高植物雌激素对绝经后骨质疏松症的防治作用呢？
技术实现思路
为此，根据以上分析，本专利技术首次提出以genistein为先导化合物，以苯并吡喃环(A/B)为基本结构单元，根据电子等排原理设计合成了2个治疗绝经后骨质疏松症的新植物雌激素类似物的化合物(化学结构见图3)本专利技术化合物XY2004的分子式C19H19NO3＝309本专利技术化合物XY2004的理化性质MP 182-184℃；不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、稀酸。本专利技术化合物XY9906的分子式C11H13N3O2S＝251本专利技术化合物XY9906的理化性质MP 215-217℃；不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、乙醇、丙酮、乙酸乙酯。本专利技术的化合物可以是无定型粉末或者是晶体形式。本专利技术所述盐是化合物XY2004的无机酸盐或有机酸盐，例如包括但不限于盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐等，优选为盐酸盐、硫酸盐或柠檬酸盐。本专利技术的另一目的是提供所述化合物或其盐的合成方法。本专利技术中化合物XY2004和XY9906分别用Scheme1、2所述的两种方法制备(见图4)。本专利技术化合物XY2004的盐通常是由化合物中的碱性氮与酸发生成盐反应得到的。所述酸通常可以是具有酸性的任何物质。例如包括但不限于无机酸如盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等，有机酸如甲酸、乙酸、苯甲酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸等。本专利技术的再一个目的是一种治疗绝经后骨质疏松症的药物组合物，其中含有治疗有效量的本专利技术式化合物XY2004或其盐、XY9906和可药用载体。所述的可药用载体是对本专利技术化合物或其盐不产生不利影响的在药物领域可以使用的任何赋型剂、稀释剂或添加剂。可以根据所期望的给药途径而制备的具体剂型来选择使用的载体。本专利技术的化合物XY2004或其盐、XY9906可以通过口服或非胃肠道给药。非胃肠道给药可包括注射、吸入、透皮或直肠给药。所述药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊、悬浮剂、溶液剂、脂质体、微球或者栓剂等。所述载体本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物或其盐：＊＊＊Ⅰ。

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其盐2.权利要求1的化合物或其盐，是无定型粉末。3.权利要求1的化合物或其盐，是晶体形式。4.权利要求1的化合物或其盐，所述盐是式I化合物XY2004的无机酸盐或有机酸盐。5.权利要求4的化合物或其盐，所述盐是式I化合物XY2004的盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或柠檬酸盐。6.权利要求1的化合物或其盐的合成方法，需要时与可药用酸成盐。7.权利要求6的方法，所述方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊晓云，
申请(专利权)人：西安仁仁药业有限公司，
类型：发明
国别省市：87[中国|西安]