雌激素组合物和应用它们的治疗方法技术

一种药物组合物，包含至少一种雌激素化合物，该组合物适合于以单位剂量在外阴阴道表面施用，并且含有至少一个非脂质的内相和至少一个和外阴阴道表面有生物粘附性的脂质的外相，其中该至少一种的雌激素化合物的量是每单位剂量的组合物中雌二醇等价物大约５至约１０００μｇ，并在向外阴阴道表面施用组合物时该至少一种的雌激素化合物在大约３小时至大约３０天期间内释放。该组合物有用于外阴道给药，用于治疗萎缩性阴道炎或相关的疾病，例如用于绝经或绝经后的妇女。用于治疗女性患者泌尿生殖系统的与雌激素过少相关的病症的方法，包括根据治疗方案在阴道内给予至少一种雌激素化合物，其中在大约至少一个月的期间给予一系列的组合物，所述组合物能释放逐渐增加的每日量的该至少一种雌激素化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及适合于在阴3iit送雌激素^^物的药物組合物。本专利技术进一 步涉及这样的组，应用在患有泌尿生殖系统病症的妇女中的治疗方法，所述 泌尿生殖系统病症与在绝经期和绝经后的雌激素水平制財目关。
技术介绍
起了^ft病症，包括泌尿生殖系统的病症。这样的病症可以通*予雌激素化 *改善或消除，所述雌激素^^物例如雌二醇、炔雌醇、共^#激素、雌三 醇和/或雌酮，可以局部给药(如阴道内给药)，也可以全身给药(如口月或透 皮给药)。在这些病症中有泌尿生殖器萎缩性疾病，例如萎缩性阴道炎， 一种特征 为干燥、 、絲和/或、阴錄/或外阴的刺激，及阴道壁阵l生缺失的疾病。 其次，这些病症会导致性交困难，引起法生活不舒月Ml辆，以及引絲失禁 和/iL^感染的增加。和绝经后雌激素减少有关的萎缩性阴道炎m^易通过雌激素^^物治 疗，包括阴*药。阴道^:素制剂对于阴道萎缩的妙l^^有效'I^Cranda11 (2002)， Journal of Women's Health 11 (10): 857-877的文献中有综述报导。 然而，即^^部阴it^予^^素^^也会引起雌激素全身性7K平的 显著增加，#包者纤宫内膜增生在内的副作用有关， 一些研究提出这会导致 乳癌的发病风,升高，更特别i(k^在乳癌幸存者中导致乳癌^l^關升高。 因jtb^^部iiM^^L素^^有^iB^泌尿生殖系统中而减少全身性的 递送，并存在为ii^这些的改善的组，和其应用方法的需求。 Rioux et al， (2000)， Menopause 7(3): 156-161文献中报导了用J^ 醇(Vagifem⑧，Novo Nordisk)阴道片剂治疗萎缩性阴道炎，与用共辄的马雌激素(Premarin⑧，Wyeth-Ayerst)阴道乳骨相比，导致了具有全身##激素^^ 出正常绝经后范围(即>49 pg/ml)的患者频数的下降。^M门^il部分归因于是阴 道片剂中的雌激素更低的剂量(25 jn g对1. 25 mg)和阴道片剂中#^醇的緩|1释 》文的制剂。美国专利No. 4， 551， 148中Riley等錄出阴道药物递送的控制#^丈系 统，包括具有非脂质的内相和脂质连续外相的单元室。活性剂至少存在于内相 当中。美国专利No，5，266，329中Riley提出了这样的阴itit送系M^有作为 活性剂的^菌药。 Thompson & Levinson (2002) ， Drug Delivery Systems & Sciences 2 (1)，17- 19中描述了 VagiSite⑧生物粘附局部药物递送系统，作为高内相比率的油包水乳青系统，提供了在阴itlt中活性药物实体给药的递送平台。他们^JlVagiSite⑧系统是结合在Gynazole-l⑧抗真菌阴道骨剂中的。美国专利申请/^No. 2003/0180366中Kirschner等人提出了一种阴道药物递送系统，包^^有水溶法内相的小球和水不溶性外相或膜，所述水容性内相是酸緩冲的且含有药物。美国专利申请vJHf No. 2004/0234606中Levine等人提出了含有治疗剂 (例如抗械药物特布^te^)和生物粘附交^i^^a7K不溶f生的多;^Lm (例 如聚卡波菲)的用于阴11^药的组*，其设计成用于控制和延长药物通过阴 ^￡^占膜的#^:。 ^^兌该组^^的给药可达到局部组织的浓度而不影响jfc^7jc平。 |^提#~种包含至少一种#^素^^的药物組^^，该组^;适合 于以单元剂量在外阴阴it4面施用，例如阴遺>占膜表面。该组^含有至少一 非脂质的内相和至少一和外阴阴ii4面有生物粘附性的脂质的夕卜相。至少一种的#^素^^物以在每#^剂量的组^称中#^醇等*大约5至约1000 jug的量存在，并在向外阴阴it4面施用组^^时至少一种的^^素4^^在大约3小时至大约30天期间内释故，更特别 _在大约2至约14天。在一异沐的实施方式中，组，包含至少一种^L素4^物，其^f:是每#^立剂量等針^醇大约5至约500 jug，并适于緩慢释放，例如在大约2至约14天的期间内釋访文。组^^典型ilk^现有药物技术中作为骨剂所述的类型的油包7K型乳骨。 iiX进一步提供了含有所述骨剂w更于在阴i^占g面给药的涂药器的 阴il雄^:素递送系统。 i^iii^—步提供了治疗女性患者泌尿生殖系^^:素过少相关的病症的方法，该方法包括在外阴阴it^面，例如阴ii^占g面施用ii^所描述的组^4为，该组^4勿含有在每iN立剂量中^醇等，大约5至约500 ng。 itJiiii—步提供了治疗女性患者泌尿生殖系^^激素过少相关的病症 的方法，该方法包括按治疗方案在阴道内施用至少一种雌激素，其中#^少 一种雌激素化合物每日逐渐增加量的一系列组合物的施用期间是至少约一个 月。另外的实施方式在以下的详细说明中加以描述。专利技术详述本专利技术的组合物可以说明性的采用通常的如上任意所述文献中描述的油 包7K型乳膏形式，如美国专利No. 4， 551， 148、美国专利No. 5， 266， 329或美国专 利申请公开No. 2003/0180366,或进一步如Riley等人的美国专利申请公开 No. 2005/0095245所述，^E;i和它们不同，至少是_^有雌'激素^^作为活性成 分。这样的油包7KIL骨可以以半固体形iC4在，例如，阴道骨剂。如上所述， #^素^^物的^*;1^在每#^剂量的组合物中#^醇等，大约5至1000 yg，例如是大约5至约500 yg。而且，制备组^，使其在向外阴阴it^面 施用时雌激素4^^在大约3小时至大约30天期间内#^丈，例如是约3小时至 大约14天期间内#^1，或约3小时至约10天期间内#^。 外阴阴it^面^JL指的是女1^卜阴部^^T的内或夕卜表面，包括阴实施方式中，组^特别适;;在阴it^占駄面施用，组絲的夕卜相对该表;是生物粘附性的。在一个实施方式中，组^配制成VagiSite⑧生物粘附'^部药物递送 系统，在文献Thompson & Levinson (2002)， op. cit.中有描迷，或者与其基 本等同的的递送系统，含有至少一种雌激素^^;作为活性成分。 雌激素^^;，， ^i!E指的是在女'^A类中具有雌激素活性的^^T天 然的、生物合成或化学合成的化合物或其混合物。雌激素^^包括齒类和非甾类^^;。作为例子的非甾类雌激素^^包括^限于溴帕雌烯、_^曱 氧苯氯乙烯、双彿麟、己烯嫩、#^、己^S^、美嫩，及它们的衍 生物例如它们的盐和酯，它们的对^和消旋体，它们的混合物等。作为例子 的甾类雌激素^^包括但不限于共W^L素(例如Premarin )、马萘难酮、 马婦雌酮、^醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇、莫克雌醇、奩雌醇、炔 雌醚，以及它们的如盐和酯的衍生物，它们的对5iW和消旋体，它们的濕^ 等'在示例性的实施方式中，至少一种雌激素^^包含甾勤^^。 在一更具体的示例性实施方式中，至少一种雌激素4t^包舍逸自共扼 雌激素、#^醇、炔雌醇、雌三醇和雌酮纟M的组中的^^;。 在另一个更异沐的示例性实施方式中，至少一种雌激素^^包^#本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含至少一种雌激素化合物的药物组合物，该组合物适合于以单位剂量在外阴阴道表面施用，并且含有至少一个非脂质的内相和至少一个与外阴阴道表面有生物粘附性的脂质的外相，其中所述的至少一种的雌激素化合物以每单位剂量的组合物中大约５至约１０００μｇ雌二醇等价物的量存在，并在向外阴阴道表面施用所述的组合物时，所述的至少一种雌激素化合物在大约３小时至大约３０天的期间内释放。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-8-12 60/707,6621.包含至少一种雌激素化合物的药物组合物，该组合物适合于以单位剂量在外阴阴道表面施用，并且含有至少一个非脂质的内相和至少一个与外阴阴道表面有生物粘附性的脂质的外相，其中所述的至少一种的雌激素化合物以每单位剂量的组合物中大约5至约1000μg雌二醇等价物的量存在，并在向外阴阴道表面施用所述的组合物时，所述的至少一种雌激素化合物在大约3小时至大约30天的期间内释放。2. ^5U'J^求1的组赖，其中所述的适合于組^/施用的外阴阴it^面是3. ;M'J要求2的组合物，其中所述的至少一种雌激素^^物以每^f立剂量 的组*中大约5至约500 jug^醇等，的量存在，并在向阴遺3占g面 施用所述组合物时，所述的至少一种雌激素^^在大约2至约10天的期间内 秋4. 权利^求2的组^的，其是阴道乳青形式。5. 相力漆求l的組合物，其中所述的至少一种雌激素^^#是类固醇。6. 权利要求l的组合物，其中所述的至少一种雌激素^^物选自共W^t 素、jS^J1醇、炔麟、雌三醇和雌酮。7. )5u'j要求1的组#，其中所述的至少一种#^素^^是#^醇或炔8. 积^JJ^求1的组合物，其中所述的至少一种雌激素^^物以每#剂量 的组^^中大约25至约250 ng^醇等,的量存在。9. 权矛漆求l的組杨，其中所述的至少一种雌激素^^M^f^:日一 i^^每月 一次的给药方案的期间内,。10. 45U'J^求1的组合物，其中所述的至少一种^L素^^M Mf^^周 一至三次的给药方案的期间内#^:。11. 阴道雌激素递送系统，包:fe^利要求4的组合物和涂药器。12. 权利要求ll的递送系统，其中所述的涂药器是一次性的。13. ;f5U，漆求12的it^系统，其中所述的涂药器事;51^填了#剂量数量 的所鄉^7。14. 组^7在制备用于局部施用到^J映区域以提供该力映区J^部^J统病学益处的药物中的应用，所述组^^包含至少一种^^素4^物，并含有至少 一个非脂质的内相和至少一个与M表面有生物粘附性的脂质的外相，其中所述的至少一种雌激素^^以每^f立剂量的组合物中大约5至约1000 jag#^ 醇等⑩的量存在。15. 组合物在制备用于施用到女性患者的外阴阴ii^面以治疗患者泌尿生 殖系统与雌激素过少相关的病症的药物的应用，所idl且^^包含至少一种雌激 素4^物，^f^有至少一个非脂质的内相和至少一个与外阴阴if4面有生物粘 附性的脂质的外相，其中所述的至少一种的雌激素^^物以每^(立剂量的組合 物中大约5至约500 Mg^醇等^的量存在，其中在向外阴阴道表面施用 组合物时，所述的至少一种雌激素^^b在大约3小时至大约30天的期间内释 放。16. 权利要求15的应用，其中所ii^^施用的外阴阴il^面是阴ii^占膜 表面。17. 权利要求15的应用，其中所述病痂逸自尿失禁、尿急和尿频、^#、 排尿困难、^^狄病率增加、宫颈非典型性增生、夕卜阴痛、萎缩性阴道炎、 外阴阴道干燥、刺激、 、排出物、性交困难和绝^泌尿生殖器老化。18. 4W，漆求15的应用，其中所述病症是萎缩性阴道炎或与絲关的障碍，19. 权利要求15的应用，其中所述药物制成每周约一至约三次的频度施用。20. ;)5UN要求15的应用，其中选择所^少一种雌激素> ^的*^#^: 速率以产生主，不超过于50 pg/ml血浆^醇M的增加。21. 招刑要求15的应用，其中选择所ii^少一种雌激素^^的J^^: 速率以产生主，不超过于IO pg/ml血浆^J1SI、;^1的增加。22. 杉j，JJ^求15的应用，其中选择所^少...

【专利技术属性】
技术研发人员：J博茨，TC赖利，
申请(专利权)人：药物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]