用总状花升麻的提取物作为雌激素型的对器官有选择性而无趋子宫作用的药物制造技术

总状花升麻的提取物的用途，其特征在于，用于生产雌激素型的对器官有选择性的药物，该药物没有趋子宫作用或作用可忽略，但附带的条件是这种药物不用于减轻围绝经期和绝经期后疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是涉及总状花升麻(Cimicifuga racemosa)的提取物和鸢尾黄素作为雌激素型的对器官有选择性的药物。
技术介绍
形成于卵巢的17-β-雌二醇(以后提到的雌二醇都是指生理学上的17-β-雌二醇)一般对该器官有促进增殖作用。除可以控制女性(月经)周期外，在其缺乏时，它对骨骼的新陈代谢有内环境稳定的影响，也防止血管内皮的动脉粥样斑块形成。在绝经期，由于卵巢功能的停止，雌二醇的水平下降。这将减弱增殖的过程，对于下丘脑则将造成促性腺素释放激素(GnRH)脉冲发生器活动的增强。(促性腺激素释放激素脉冲发生器是位于下丘脑的定时器，它也是黄体生成素(LH)的定时器，定时脉冲式的，LH分泌和甾族化合物影响其分泌的量幅和频率。)对于更年期的妇女，其结果是被刺激的LH分泌将造成所谓的“热潮红(hot flush)”，即易发怒。由于血液中雌二醇未达足够高的水平，破骨细胞的活动和骨骼组织破裂占优势地位，伴随骨骼破裂，折断危险的增高。同时，也有很长一段时间将经历血管系统中粥样斑块形成的危险和由此增加的梗塞形成的风险。总状花升麻和射干的提取物两者都已知是普通药物，能用于减轻围绝经期及绝经后的功能紊乱。迄今为止，通过事实的验证，这两种植物药物的提取物除了对人类众多器官(特别是脑、卵巢、骨骼、血管系统)都有有益的作用外，还有雌性激素型作用。雌激素型作用作用于子宫、阴道、乳房组织和肝，其结果是不利的。然而，令人不快的是，至今这种原可用于在雌激素不足情况下对器官有选择性的预防或治疗的植物药物，在现有的技术水平下无法实现。
技术实现思路
本专利技术的目的就是以这种技术状况出发完成有雌激素型作用的植物药物，且其作用是器官选择性，对于子宫来说是没有或只有很小的作用。本专利技术的一个目的，就是提供总状花升麻的提取物作为雌激素型的对器官有选择性而无子宫作用的药物的用途。在体内和体外的实验中，惊人地发现含有机溶剂或含超临界CO2的鸢尾科(特别是射干)和总状花升麻提取物两者都可对于中枢神经系统、骨骼系统和血管系统器官选择性的作用，而不存在对子宫的作用-所谓的趋子宫作用。按专利技术使用这种提取物被适用于制备以定配方的药物，选择性治疗和/或预防骨质疏松症。它们也适用于制备以定配方的药物，选择性治疗和/或预防心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化。它们也适用于制备以定配方的药物，选择性治疗和/或预防围绝经期和绝经期后的精神植物性(psychovegetative)疾病(如热潮红)。此外还发现，从射干中分离的鸢尾黄素组份与整个提取物基本呈现相同的作用。 鸢尾黄素除了射干，其他鸢尾科如德国鸢尾(Iris germanica)，鸢尾(I.illyrica)，(illrica)，和野鸢尾(I.dichotoma)中同样也发现了这种组份。从分类学说，射干可以如下分类 对于生产提取物来说，这些植物的根茎、叶梗、叶和/或花瓣是较好的。对于射干和其组份的基本植物化学描述可见于Ms.A.Nenninger(LMUMünchen，1997)的论文题为“射干一种TCM药用植物和其它Irisarten的植物化学和药理学调查(Phytochemische und pharmakologische Untersuchungen vonBelamcanda sinensis，einer Arzneipflanze der TCM und anderer Irisarten)”。本专利技术中的药物，即由总状花升麻和射干及其他鸢尾科制得的药物和以鸢尾黄素为基础的药物，首次可用作骨骼、心血管系统和大脑的全雌激素受体促效剂。附图说明本专利技术更详尽的优势和特征可由实验数据及后面的图例描述图1总状花升麻有机相和水相的比较。一种典型雌激素受体-配体的结合测试的替换图。起始浓度为17.66mg/ml，按1∶2，1∶4，等稀释，直到1∶64；图2先加入LH血浆，2小时后，静脉注射射干提取物、E2和载体。射干提取物与E2对于降低被升高的血浆LH水平的作用相似；图3对于卵巢切除的大鼠进行7天的皮下处理后，总状花升麻和E2对子宫重量(图3a)和血液中LH水平的作用(图3b)；(平均值+SEM(均数的标准误差)，n＝8，*＝p＜0.05 vs.聚乙二醇化合物作为载体)；图3a)子宫重量；图3b)血液中的LH浓度；图4a)对于卵巢切除的大鼠进行7天的皮下处理后，总状花升麻和E2的作用；(平均值+SEM，n＝8，*＝p＜0.05vs.聚乙二醇化合物作为载体)下丘脑视叶前区域对E2-受体的mRNA的表达；图4b)对于卵巢切除的大鼠进行7天的皮下给药后，子宫内对于IGF1和C3的mRNA的表达；图4c)对于卵巢切除的大鼠进行7天的皮下给药后，对于其骨骼中胶原1(Coll1)和骨钙蛋白的mRNA的表达。最佳实施方式关于总状花升麻和射干的雌激素作用的实验证明一系列不同复杂程度的实验系统过程的不同阶段来示范选择性雌激素的作用。1.体外实验1.1对于总状花升麻的体外实验体外可由直接针对17-β-雌二醇(＝E2)的抗体来识别组合物中雌激素型结构。总状花升麻的提取物由残留液中蒸发。由二氯甲烷和水间的相分布，浓缩了不同极性的物质。由猪子宫的雌激素受体蛋白的体外实验可测得两相组份的结合亲和力。猪子宫胞质的雌激素受体是由标准步骤分离得，用于配体的替换实验。在此也发现了，雌激素型的结构如分离于总状花升麻的，在性质上是不亲水性的，而是亲油性的，因为它们可以借助有机溶剂的抽提而被提取。在有机萃取相中的该物质与抗体的结合能力较在水相中留下的物质强约10倍。在雌二醇受体结合实验中这两相间差别就更大了。在无细胞制备中，与雌二醇结合的物质的相似性必须高到足以与雌二醇受体发生选择性的竞争性的相互作用。在这个实验系统中，相反有机相与受体有很强的结合能力，水相确无任何结合受体的活性。结果显示于图1。1.2对于射干的体外实验由其他研究可知，射干的提取物也有可由抗17-β-雌二醇的抗体识别并可和17-β-雌二醇受体(参看Nenninger loc.cit)结合的组份。然而，奇怪的是，本专利技术的专利技术者发现这些提取物对不同器官系统有不同的雌激素作用，特别是它们没有趋子宫作用。2.体内实验对卵巢切除的大鼠雌激素作用证据虽然与受体E2的结合是非常选择性的，但并不能说下一步细胞内过程是被促进或是抑制的，亦即该物质是促效剂还是拮抗剂。这种特性只能在适合的细胞系统或完整的动物上测得。卵巢切除的大鼠可作为更年期后的妇女模型，此时的妇女内分泌雌激素量降低。外部提供的17-β-雌二醇或有雌激素型作用的物质的结果是，产生对雌激素敏感的解剖形态学参数修复，如子宫重量的增加；角质细胞的产生，例如阴道上皮的空斑上皮细胞；或激素的变化，如受处理动物血液中LH水平的降低。以下所有的实验都是以重量在240-280g之间的卵巢切除的Sprague-Dawley大鼠(＝ovx大鼠)进行的。2.1射干的一次加药对于射干提取物的雌激素型作用的开始非常快。将载体、雌二醇和射干提取物一次静脉注射给药ovx大鼠刚完，在E2和射干作用下搏动都停止。随着药值的发展，与先前的值和用聚乙二醇化合物处理的对照动物相比，对血清中LH水平的抑制非常显著。聚乙二醇化合物是以聚乙氧基蓖化麻油衍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：W·武特克，H·哈里，V·克里斯托夫，B·施彭格勒，M·波珀，
申请(专利权)人：白奥诺里卡股份公司，
类型：发明
国别省市：