低剂量雌激素间断激素补偿治疗制造技术

一种激素补偿治疗，含有多个每日剂量的药物制剂，所述剂量用于在三个每日剂量的交替阶段连续和持续给药，雌激素活性相对主导阶段含有三个每日剂量的显示相当于１ｍｇ／天１７β－雌二醇／天的雌激素活性物质，孕激素活性相对主导阶段为一种组合物，所述组合物的组成是：显示相当于约１ｍｇ／天１７β－雌二醇的雌激素活性物质物质和显示相当于约９０μｇ／天诺孕酯的孕激素活性物质。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于给药至绝经妇女或去生殖腺妇女的激素补偿治疗(HRT)。更具体地说，本专利技术涉及一种包括特定剂量组合的激素补偿治疗方案，所述特定剂量组合包括降低量的雌激素，其使癌症发生率降低，但提供具有减轻血管舒缩症状的方案，而通常只有在高剂量雌激素才能达到该效果。
技术介绍

技术介绍
有许多患者需要激素补偿治疗，并且市场上已经存在许多不同制剂。许多制剂包括持续施用雌激素和孕激素，而其它方案可以概括为间断或循环期给药(cyclophasic)。涉及间断方案的专利例子包括Rober F.Casper的美国专利5108995(公开于1992年8月28日，涉及HRT方法)；5256421(公开于1993年10月26日，涉及HRT方法)；5422119(公开于1995年6月6日，涉及透皮HRT方法、制剂和包装)；5382573(公开于1995年1月17日，涉及HRT制剂和包装)。Casper还拥有美国专利5276022(公开于1994年1月4日)和5585370(公开于1996年12月17日)，它们均涉及避孕治疗。所有这些专利公开的内容在此引入作为参考。Casper激素补偿治疗(HRT)和因此由Casper公开的循环期给药方案，试图通过雌激素诱导的受体生成增加来诱导较高含量的孕激素和雌激素受体。甾体受体浓度的增加，使靶器官对孕激素和雌激素的敏感性增加，因此可以应用较低剂量的外源性甾体。Casper的循环期或间断给药方案在雌激素主导阶段上调雌激素和孕激素受体，然后在孕激素主导阶段下调上述受体。在Casper方案的两个期，维持雌激素剂量不变，但改变孕激素剂量以产生相对的孕激素主导或雌激素主导效果。在Casper HRT方案中，交替阶段持续给药而不中断。在绝经妇女中约有75％的比例发生热潮红(hot flashes orflushes)。当然，热潮红现象可以开始于排卵停止后继发的周期不规则和相对雌激素缺陷同时发生的绝经边缘期(perimenopausal)，但热潮红通常在绝经期期间或绝经期后发生。在热潮红开始时，在脸中部和上胸部通常有突然的热感，然后迅速传遍全身。热感通常持续2-4分钟，经常伴有大量出汗和偶尔心悸，并且常常继而出现寒冷和战栗。热潮红通常每天出现数次，尽管其范围可以从每天1次或2次至多达整整一昼夜期间每小时一次。发生潮红时，在睡梦中容易醒来，导致睡眠障碍。另外，许多妇女大量出汗，从而在社交场合会出现窘迫。热潮红的原因尚不得而知。其曾经被认为是由于雌激素停药而在丘脑下部水平引发的温度调节障碍所致。温度变化的中枢调节证据来自于证明热潮红与促黄体激素脉冲同时发生的研究。。引发热潮红的一个推测机理是内源性类阿片肽的减少。雌激素增加中枢类阿片肽的活性，而绝经显示与内源性中枢类阿片活性的降低或缺失有关。不管热潮红的原因是什么，已知预防或治疗雌激素缺乏的妇女这种疾病最有效的途径是对其施用雌激素。对于未切除子宫的女人来说，应该一直把雌激素与孕激素联合给药，这样可以预防子宫内膜增生和相关子宫内膜恶性肿瘤。对于减轻热潮红症状来说，雌激素-孕激素联合治疗也比单独应用雌激素治疗更有效，这可能是因为孕激素也增加中枢类阿片肽活性的缘故。单独施用孕激素能够抑制促性腺激素的分泌，增加下丘脑内源性类阿片肽活性，并且能改善热潮红症状，Schiff，I.孕激素对血管舒缩性潮红的影响。J Reprod Med 1982；27(增刊)498]。例如，醋酸甲地孕酮(剂量为20-80毫克/天)能把热潮红的频率降低85％(安慰剂组仅仅降低21％)。其它孕激素例如醋酸炔诺酮(10mg/天)也是有效的。热潮红的烦人症状是妇女寻求激素补偿治疗的最常见原因。热潮红的改善导致长期应用激素补偿治疗，该治疗还具有其它优点，例如降低50％的心脏病、预防骨质疏松，和最新证据显示可能预防早老性痴呆。目前，关于激素补偿治疗危险性的最具争论性的领域涉及乳腺癌。据信接收激素补偿治疗的妇女患乳腺癌的危险性与使用雌激素时间-剂量相关，但这一点未被证实。虽然目前做了大量努力，但仍然需要能尽量减少雌激素接触的改进的HRT方案，该方案能有效地减轻例如热潮红的症状。专利技术概述已经发现从上述美国专利所述的宽范围内选择的一个剂量方案能够提供令人意外的效果，这对于本专利而言是非常重要的。该方案一个显著的发现是应用该方案能够获得最大改善症状，特别是改善热潮红症状，这种症状改善相当于应用同样类型方案其中雌激素含量高100％时所得到的效果。出人意料的是对于这种类型方案，两种雌激素含量所带来的症状改善是相同的。与那些含更高雌激素含量的同样类型方案相比，本专利技术的方案的好处在于由于其应用更低含量的雌激素而获得同样的症状减轻，因此其提供更大的安全范围。可以把本专利技术的方案与以商标名称KLIOGEST和KLIOSEM出售的已知HRT方案进行比较，已知这些HRT方案具有有效的症状减轻作用。这些已知产品比本专利技术制剂的雌激素含量高100％，但它们与本专利技术制剂的症状减轻效果相当。一方面，本专利技术提供对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物制剂，该制剂含有用于在交替阶段连续给药的多个剂量，所述交替阶段由雌激素活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中雌激素活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天的17β-雌二醇的雌激素活性物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-雌二醇雌激素活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯孕激素活性的物质。在本专利技术药物制剂的更优选剂型中，提供用于对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物制剂，其含有用于连续给药的多个每日剂量，所述剂量用于在交替阶段连续给药，所述交替阶段由雌激素活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中雌激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天的17β-雌二醇雌激素活性的物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-雌二醇雌激素活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯孕激素活性的物质。另一方面，本专利技术提供含有用于对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物制剂的包装，该包装含有许多用于在交替阶段连续给药的剂量，所述交替阶段由雌激素活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中雌激素活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天的17β-雌二醇的雌激素活性物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-雌二醇雌激素活性的物质和相当于约90μg/天诺孕酯孕激素活性的物质。在本专利技术更优选的药物包装形式中，提供一种含有用于对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物方案的药物包装，所述剂量用于在交替阶段连续给药，所述交替阶段由雌激素活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中雌激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的显示相当于约1mg/天的17β-雌二醇雌激素活性的物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约1mg/天17β-雌二醇雌本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于对需要激素补偿治疗的妇女给药的药物制剂，该制剂含有用于在交替阶段给药的多个剂量，所述交替阶段由雌激素活性相对主导阶段和孕激素活性相对主导阶段所组成，其中雌激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的显示相当于约１ｍｇ／天的１７β－雌二醇的雌激素活性物质；孕激素活性相对主导阶段含有三个连续每日剂量或其等同量的组合物，所述组合物的组成为显示相当于约１ｍｇ／天１７β－雌二醇的雌激素活性的物质和相当于约９０μｇ／天诺孕酯的孕激素活性的物质。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RF卡斯珀，GA尚戈尔德，MK奥斯马纳斯，
申请(专利权)人：詹卡普研究有限公司，奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]