雌激素调节剂制造技术

本申请涉及一类新的异噁唑类化合物，以及其作为雌激素调节剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及一类新颖的异喁唑衍生物、其作为雌激素调节剂的用 途和含有这些化合物的药物组合物。
技术介绍
人类皮肤由两个主要层，即真皮与表皮组成。真皮为较厚的内层。 其为对皮肤提供强度、弹性及厚度的层。真皮的主要细胞类型为纤维 母细胞，其负责真皮基质成分的合成与分泌，例如胶原、弹性蛋白及 糖胺聚糖。胶原提供皮肤的强度，弹性蛋白提供弹性，以及糖胺聚糖 提供润湿性与膨胀性。随着衰老，真皮层的厚度减小，并认为这是老 化皮肤中形成皱紋的部分原因。人类皮肤的顶层，即表皮层，提供对外部环境的屏障，且由许多 不同细胞类型所组成，包括角质形成细胞、黑素细胞及郎格汉斯(Langerhan)细胞。角质形成细胞为表皮的主要细胞类型(人类表皮中 细胞总数的75-80%)。与绝经有关的皮肤变化，例如干燥、丧失弹性、变薄、起皱紋等 归因于雌激素产生的缺乏。雌激素疗法预防、减緩或逆转许多与衰老 有关的变化。雌激素对皮肤的一些作用包括皮肤厚度的增加、细皱 紋的消失、表皮层有丝分裂速率的增加、刺激胶原转化、增加透明质 酸的产生，以及纤维母细胞合成糖胺聚糖。虽然局部雌激素将减轻皱纹及与衰老有关的其它问题，但此种疗 法典型地是不适当的，由于激素的系统吸收及其相应的药理学作用所 致。本领域中对适合于局部给药以减轻皱紋的合成雌激素仍然存在需 求。
技术实现思路
根据本专利技术，已发现一类新的雌激素调节剂。这些雌激素调节剂、其盐及溶剂合物可以下式I表示<formula>complex formula see original document page 6</formula>其中 X表示氢，义1不存在，或表示选自卣素、Ci-C6炕基、Ci-C6烷氧基、C广C6硫代烷基、三氟甲基、幾基、氨基及氰基的取代基； A表示取代基，该取代基选自 i) 氢， U) 氰基，iii) (Ci-C6)烷基，其任选被取代，iv) (C3-Cio)环烷基，其任选被取代，v) (C3-Cio)环烷基(Ci-C6)烷基，其中该烷基与环烷基部分可各自任选被取代，vi) (C6-CiQ)芳基，其任选被取代，vH) (C6-Cio)芳基(Ci-C6)烷基，其中该烷基与芳基部分可各自任选4皮取代，viii) 杂芳基，其任选被取代，ix) 杂芳基(Ci-C6)烷基，其中该杂芳基与烷基部分可各自任选被取代，x) 杂环族，其任选被取代，xi) 杂环族(Ci-C6)烷基，其中该烷基与杂环族部分可各自被取代，xii) (CH2)f-Y2，xiii) (CH2)z-S(0)tR,xiv) (CH2)广OR,xv) (CH2)z-戲1，xvi) (CH2)z-C00R，xvii) (CH2)z0C0R，以及xviii) (CH2)zC0R，yl与y2各自独立地表示取代基，该取代基选自i) (C3-Cio)环烷基，其任选被取代，ii) (C6-Cig)芳基，其任选被取代，iU) 杂芳基，其任选被取代，以及 iv) 杂环族，其任选被取代， z表示0至5的整数， t表示整数0、 1或2,W表示氢或任选被取代的(Ci-C6)烷基，R表示取代基，该取代基选自 i) 氢，H) (Ci-C6)烷基，其任选被取代，iii) (C3-Cio)环烷基，其任选被取代，iv) (C3-Cio)环烷基(Cl-C6)烷基，其中该烷基与环烷基部分可各自任选被取代，v) (C6-Cio)芳基，其任选被取代，vi) (C6-Cio)芳基(C广C6)烷基，其中该烷基与芳基部分可各自任选纟皮取代，vii) 杂芳基，其任选被取代，viii) 杂芳基(C广C6)烷基，其中该杂芳基与烷基部分可各自任选寻皮取代，ix) 杂环族，其任选被取代，x) 杂环族(Ci-C6)烷基，其中该烷基与杂环族部分可各自被 取代，以及xi)(Ci-C6)亚烷基-Y3-(Ci-C6)烷基，其中该亚烷基与烷基部 分可被取代； 并且；yS表示o或s。式I化合物为雌激素受体调节剂。这些化合物将通过与雌激素受体 相互作用引起生物学作用。典型地，这些化合物将充当激动剂。在经 选择的实施方案中，它们将充当部分激动剂、组织选择性激动剂或拮 抗剂。作为雌激素受体调节剂，这些化合物可用于治疗或减轻与雌激 素受体的不适当或不充分活化作用有关的病症。此类病症的实例包括子宫癌、辅助乳癌、乳腺障碍、男性乳癌、 偏头痛、失禁、阴道萎缩、膀胱感染、老年男子女性型乳房、糖尿病、低血糖、黑色素瘤、阳萎、炎性肠病、因过量速激肽所造成的CNS与GI 障碍、性欲减退、免疫系统障碍、生育力降低、肺高血压疾病、自身 免疫疾病、Turner氏综合征、脱发、妇女多毛症、与过量神经激肽有 关的障碍、强迫观念与行为障碍，包括吸烟与酒精滥用。或者，这些 化合物可用作雌激素替代疗法用于正在经历绝经的女性。该化合物亦 可用于绝经后女性中刺激骨头质量，从而减轻骨质疏松症。这些化合 物亦可联用合成黄体酮，且作为生育控制方案的一部分使用，正如本 领域中所已知的。典型地，局部使用这些化合物以减轻皱紋、促进伤口愈合、降低 皮脂分泌、减轻光伤害的皮肤、治疗痤疮等。本专利技术亦涉及药物组合物，其含有至少一种有效调节雌激素受体 活化量的所述化合物。在进一步的实施方案中，本专利技术涉及一种药剂 盒(kit),其含有至少一种经包装以供零售分销的化合物，附有说明 书，该说明书建议消费者如何使用该化合物以减轻与雌激素受体的不 适当活化作用有关的病症。另外的实施方案涉及化合物作为诊断剂用 于检测雌激素受体的不适当活化作用的用途。在本文件内的标题仅被读者利用加速其阅览。它们不应被解释为以任何方式限制本专利技术或权利要求。 定义与例证当在整个本申请包括权利要求中使用时，下列术语具有下文所定 义的含义，除非另有明确指明。复数与单数应被视为可互换，而不是指示数目a. "卤素"是指氯、氟或溴原子。b. "C广C6烷基"是指含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、戊基等。c. "Ci-C6烷基，其任选被取代"是指含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、 戊基等。该烷基可任选被取代，其中至多6个氢原子被取代基置换，该 取代基选自卣素、卣代烷基、羟基、疏醇、氰基，以及NR2R3，其中R2 与P各独立表示氢或Ci-C6烷基。d. "Ci-C6亚烷基，其任选被取代"是指含有1至6个碳原子的支链或直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、正-亚丙基、异亚丙基、正-亚 丁基、异亚丁基、亚己基等。该亚烷基可任选被取代，其中至多6个氢 原子被取代基置换，该取代基选自卣素、卣代烷基、羟基、硫醇、氰 基，以及NR2113，其中112与113如上所定义。e. "羟烷基"是指含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，其中至 少 一个氢原子被羟基(意即-OH)置换。适当羟烷基的实例包括羟曱基、 1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、5-羟基-己基、3-羟基-异丙基、3-羟基-异丁基等。f. "卣代烷基，，是指含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，其中 至少 一个氢原子被卤素置换(意即Ci-C6卤代烷基)。适当卤代烷基的实例包括氯代甲基、二氟曱基、三氟甲基、1-氟-2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物：　＊＊＊　或其盐，其中：　Ｘ表示氢，　Ｘ↑［１］不存在，或表示选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］硫代烷基及氰基的取代基；　Ａ表示取代基，该取代基选自：　ｉ）氢，　ｉｉ）氰基，　ｉｉｉ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其任选被取代，　ｉｖ）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基，其任选被取代，　ｖ）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中该烷基与环烷基部分可各自任选被取代，　ｖｉ）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基，其任选被取代，　ｖｉｉ）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中该烷基与芳基部分可各自任选被取代，　ｖｉｉｉ）杂芳基，其任选被取代，　ｉｘ）杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中该杂芳基与烷基部分可各自任选被取代，　ｘ）杂环族，其任选被取代，　ｘｉ）杂环族（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中该烷基与杂环族部分可各自被取代，　ｘｉｉ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］Ｙ↑［１］－Ｙ↑［２］，　ｘｉｉｉ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ，　ｘｉｖ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＯＲ，　ｘｖ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＮＲＲ↑［１］，　ｘｖｉ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］－ＣＯＯＲ，　ｘｖｉｉ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］ＯＣＯＲ，以及；　ｘｖｉｉｉ）（（ＣＨ↓［２］）↓［ｚ］ＣＯＲ，　Ｙ↑［１］与Ｙ↑［２］各自独立地表示取代基，该取代基选自：　ｖ）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基，其任选被取代，　ｖｉ）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基，其任选被取代，　ｖｉｉ）杂芳基，其任选被取代，以及；　ｖｉｉｉ）杂环族，其任选被取代，　ｚ表示０至５的整数，　ｔ表示整数０、１或２，　Ｒ↑［１］表示氢或任选被取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，　Ｒ表示取代基，该取代基选自：　ｉ）氢，　ｉｉ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其任选被取代，　ｘｉｉ）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基，其任选被取代，　ｘｉｉｉ）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中该烷基与环烷基部分可各自任选被取代，　ｘｉｖ）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基，其任选被取代，　ｘｖ）（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中该烷基与芳基部分可各自任选被取代，　ｘｖｉ）杂芳基，其任选...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S贝利，SD巴雷特，LD布拉顿，SA费克郝利，SM詹宁斯，LH米切尔，RK拉赫加，V山姆加桑德伦，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]